恩格列净对糖尿病肾病尿蛋白的影响

齐珊珊，陈云霞

（沧州市人民医院，河北 沧州）

0 引言

2 型糖尿病并发症中糖尿病肾病（DN)为最常见的并发症之一，糖尿病肾病患者中约有40%最终发展为终末期肾病。而终末期肾病有着极高的死亡率。大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿、肾功能不全等症状为DN 的主要临床表现，其中减少糖尿病肾病患者死亡事件的发生最重要方法即为减少尿蛋白的水平，至今为止DN 的治疗方法主要为控制血糖水平、控制血压、降脂等的处理，除了控制危险因素以外，有减少尿蛋白的明确循证医学证据的药物仅为为肾素血管紧张素系统阻断药[1]---血管紧张素抑制剂（ACEI）或者血管紧张素Ⅱ受体抑制剂（ARB），但是其仍然无法控制DN 的进展，故近些年来关于如何降低DN 的发病率，延缓DN 的进展成为近些年来研发新新型降糖药的重点，临床上亟需新药的问世。而恩格列净(empagliflozin，EMPA)是为新型的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，EMPA 可单药使用发挥降糖作用，或可与其他降糖药物联用以控制血糖[2]。

1 DN 的发病机制

研究显示DN 的发病机制与肾素-血管紧张素系统(RASS)的激活等多种机制有关[3]。2 型糖尿病患者高血糖可扩张肾小球入球小动脉，肾小球进入的血液增多，肾小球囊内压力升高，进而使肾小球处于高滤过状态，促使糖基化终末产物（AGEs）在肾脏细胞的产生，使蛋白激酶C( PKC)活性增强、也可使细胞外基质( ECM)扩增，进而最终导致肾小球的硬化[4]，使肾脏处于终末期阶段。研究表明: AGEs 受体过表达的糖尿病小鼠比无AGEs 受体基因的糖尿病小鼠更会出现肾脏系膜扩张、晚期肾小球硬化、肾小球肥大、血清肌酐升高且伴有蛋白尿[5]。这些改变可引起炎症反应及纤维化途径激活，导致肾小球系膜基质大量积累、足细胞丢失以及使肾小球基底膜增厚、肾小管萎缩，促使肾小管间质炎症和纤维化[6]的发生。

2 EMPA 的降糖机制

正常情况下，一个成年人每日有约有180g 的葡萄糖在肾小球处被滤过，人体血中的葡萄糖在流过肾小管时被接近全部重吸收，因此正常情况下尿中几乎不会存在葡萄糖。但是当血中葡萄糖浓度升高超过肾糖阈时，肾小球将无法重吸收过多的葡萄糖，故而尿中会出现葡萄糖，所以糖尿病患者的尿糖会出现阳性。而在上述的重吸收过程有两类葡萄糖转运蛋白发挥主要作用--SGLTs 和普通的葡萄糖转运蛋(GluTs)。葡萄糖从肾小管管腔滤液转运至近曲小管上皮细胞时SGLTs会以主动转运的方式重吸收约90%的葡萄糖[7]，而GluTs 则以易化扩散的方式重吸收少量的葡萄糖。故SGLT2 成为控制肾小球重吸收糖较理想的抑制靶点。相比于其他SGLT2 抑制剂，EMPA 对具有高度选择性来抑制SGLTs，而且EMPA 的胃肠道不良反应较小。故EMPA 的问世引起人们更高的关注。

3 EMPA 对DN 的作用机制

KAWANAMI 等[8]研究发现，SGLT2 抑制剂可通过降低血压、降低肾小球高滤过、等机制保护肾脏。另一些研究提示[9-10]SCLT2 抑制剂可以调节容量调节机制，从而收缩入球小动脉，来改善肾脏高滤过的状态，进而降低肾小球的囊内压。微量白蛋白尿和高滤过[11]为DN 的早期表现，抑制肾素-血管紧张素- 醛固酮系统（renin-anglotensin- aldosterone system，RAAS）--血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可阻断RAAS 系统，使肾小球出球动脉扩张，从而降低球囊内压，改善肾脏的高滤过状态，故成为是慢性肾脏病包括糖尿病肾病的核心治疗药物之一[12-14]。而EMPA 在此机制上与ACEI 和ARB 药物相似，故而SGLT2 抑制剂或可发挥肾脏保活作用。WAKISAKA 等[15]研究表明，SGLT2 抑制剂可保持肾小球对血管紧张素Ⅱ的敏感性、减轻肾小球系膜细胞肿胀，从而发挥保护肾脏功能的效果。有研究表明[16]SCLT2 抑制剂导致血酮体水平升高，酮体较葡萄糖是更加有效的能量来源，酮体可增加肾脏能量供应。酮体可使红细胞压积的增加，从而使红细胞携氧能力增加，使肾脏的氧供得到保证；肾脏钠的重吸收占耗能的主要部分，使用SCLT2 抑制剂可减少血糖的重吸收，从而减少肾脏能量消耗。进而保护肾脏。综上EMPA 的问世为临床治疗DN 提供了新思路。

EMPA 作为一种新型的高度选择性的SGLT2 抑制剂受到了极大的关注，一项Meta 分析[17]显示，在2 型糖尿病患者中，相较于安慰剂组，EMPA 有最低的肾脏事件风险，而达格列净组比安慰剂组有着更高的肾脏事件风险，坎格列净位于中等，而在急性肾损伤患者中，三种SGLT2 抑制剂只有EMPA 较安慰剂有更低的风险。此提示目前不同的SGLT2 抑制剂对肾脏的保护机制及保护程度有不同的作用。这为提示了相比较卡格列净、达格列净等其他SGLT2 抑制剂，EMPA 对肾脏带来的获益更强，一项随机双盲对照试验显示[18]，在接受肾移植术后的糖尿病患者中，EMPA 干预组较安慰剂对照组比较，干预组更为安全且有效的。故ENPA 为治疗DN 带来了新的启示。

实验室数据：VALLON 等[19]通过研究秋田鼠模型实验后发现，恩格列净可使肾脏P62 蛋白表达降低。GEMBARDT等[20]通过动物模型研究显示恩格列净可减轻动物模型的肾小球肥大、抑制炎症反应。VALLON 等[21]研究通过动物模型还发现恩格列净可以抑制肾脏生长因子等的过表达，这也表明恩格列净对肾脏有一定的保护作用。PANCHAPAKESAN等[22]通过动物模型也表明恩格列净可以减轻肾小管的损伤，产生肾脏保护作用。EMPA-REG OUTCOME 试验[23-25]证实EMPA 可使心血管获益，表明恩格列净干预组的2 型糖尿病合并心血管疾病（CVD）患者新发肾病、肾病进展、肌酐翻倍、启动肾脏替代治疗、死于肾脏疾病等发生率均明显低于安慰剂组。该研究还表明，EMPA 在减重、降压、利尿等[26]方面有作用，这也提示了EMPA 存在的肾脏保护的可能机制。EMPA-REG OUTCOME 试验表明EMPA 对尿蛋白/ 肌酐比值（UACR）有显著影响，恩格列净可持续改善患者蛋白尿症状，降低UACR[27]。这项实验虽纳入患者均为合并CVD 的患者，但是其表明了EMPA 对于肾脏的作用。Wanner Christoph等[28,29]通过分析肾小球滤过率（eGFR）变化的斜率来评估此实验中T2DM 合并CVD 患者肾功能的治疗差异。较安慰剂组，EMPA 组与各个时期eGFR 斜率的变化具有相关性，故分析EMPA 可能通过降低肾小球入球小动脉的囊内压，发挥对肾脏有保护作用。此外，临床研究表明，EMPA 在促进尿中葡萄糖排泄的同时并未对尿量有显著的影响[30]，分析EMPA 有独立于联合使用的降压药的种类和数量[31]的改善血压的作用。实验证明[32]，EMPA 较二甲双胍治疗组更能改善动脉血管的内皮功能，这或可佐证EMPA 可改善肾小球入球动脉，从而使肾脏获益。一项研究表明[35]：EMPA 干预组相较于未使用组eGFR 可较基线下降40%的风险，一项研究[34]表明，伴有微量蛋白尿的2 型糖尿病患者ACR 的降低与剂量相关--EMPA25mg 组明显优于EMPA10mg 组的降低水平。Ito 等[35]研究发现，处于肾小球高滤过状态的DN 患者使用EMPA 后，肾功能的改善更加明显。来自国外的一项研究显示[36]，肾移植术后的糖尿病患者在使用EMPA 后尿蛋白及肌酐有较为显著的下降，体重也有较为明显的降低，对于肾脏移植的患者有较为显著的肾脏获益。美国食品与药品管理局（FDA）提出SGLT2 抑制剂或可引起急性肾损伤（AKI)，NADKARNI 等[36]研究表明，糖尿病患者使用EMPA 不会使AKI 的发生风险增高，各种研究表明EMAP 在减轻动物模型的肾小球肥大、抑制炎症反应、抑制肾脏生长因子等的过表达、减轻肾小管的损伤等机制来发挥其在肾病的保护作用，临床数据也表明EMPA确有使肾脏获益，但机制如何更待研究。

综上，目前大型临床研究EMPA-REG OUTCOME 实验显示EMPA 对于2 型糖尿病合并CVD 的患者确有较高的肾脏安全性，其可减低DN 患者的肾脏死亡终点事件，而EMPA 作为一种新的SGLT2 抑制剂进入临床后，需大量的临床数据证明其对于治疗DN 的疗效及机制。国外的一些小型的临床研究提示了EMPA 具有延缓肾小球滤过率的下降，降低尿蛋白的作用。糖尿病肾病由于其在糖尿病患者中的高患病率而亟待优效药物的问世，如今，可控制糖尿病肾病尿蛋白的药物较少，故糖尿病肾病患者的治疗困扰着临床医生，EMAP 由于其心脏获益而备受关注，其在在肾脏保护方面的表现如何现还不得而知，而由于EMPA 进入中国较晚，目前尚未全面推广，故国内对于EMPA 治疗DN 的临床实验较少，待更多真实世界研究，也亟需更多的来自我国的临床数据明确EMPA 是否可以用于DN 的治疗。