警惕新冠肺炎并发的致死性噬血细胞综合征

张海鹏，王志湖，唐富龙,2，王晓燕，杨子军

（1.涿鹿县医院神经外科五病区ICU，河北 张家口；2.涿鹿县医院放射医学与应用物理研究所，河北 张家口）

噬血细胞综合征(hemophagocyticsyndrome，HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagocyticlymphohistioc ytosis，HLH)，是由于淋巴细胞和组织细胞异常活化、非恶性增生分泌大量炎性细胞因子而引发的一组综合征[1-3]；具体地说，在遗传性或获得性免疫调节异常因素作用下，细胞毒性T 细胞及自然杀伤细胞功能缺陷造成抗原清除障碍，导致单核巨噬系统持续受抗原刺激而过度增殖活化，分泌大量炎性细胞因子，引起组织损伤和进展性的器官功能衰竭[4]。HLH由Risdall 等于1979 年首先报告，临床症状有发热、出血、呼吸系统症状、神经系统症状、皮疹等，常见的体征有肝、脾肿大等[5]；其临床诊断目前仍沿用国际组织细胞协会[6]2004 年的HLH 诊断标准：即⑴发现HLH 相关的分子遗传学异常者，结合临床可诊断为家族性噬血细胞综合征；⑵满足下列标准中5 条者可以诊断:①发热时间超过1 周，热峰＞38.5℃；②脾大，肋下≥3cm；③血细胞减少(两系或三系)，中性粒细胞＜1.0×109/L，血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L；④高三酰甘油（空腹≥3mmol/L 或265mg/dl）和(或)低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原≤1.5g/L）；⑤在骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结可见噬血细胞，未见恶性肿瘤细胞；⑥NK 细胞活性降低；⑦血清铁蛋白≥500μg/L；⑧sCD25 ≥2400U/mL。

获得性HLH 主要继发于感染、自身免疫性疾病及肿瘤，而其中感染并发的该综合征最多见于病毒感染[7]，因此新冠肺炎患者至少存在着一定的HLH 发病风险，文献[8]提到的“新冠病毒感染病诱发的多器官功能障碍综合征”、“炎症因子风暴现象”以及新冠病毒感染病诱发的的血小板减少是否与HLH 有关？文献[9]提到的“危重型COVID-19 患者体内存在炎性因子的上调”是否与HLH 有关？--均值得探讨。

HLH 属疑难、危重病，病情凶险，病程进展迅速，如不及时诊治则病死率高达50%以上[10]。中山大学附属三院[11]2019年报告一组25 例噬血细胞综合征，病死率高达64%，25 例100%发生血细胞减少，且其中血小板减少突出（100%），92%出现肝功能损害，呼吸窘迫占80%、血压下降并心率增快占64%，52%出现肾功能损害，神经系统受累占48%，此外，高乳酸血症或乳酸酸中毒占84%；其25 例HLH 中5 例为病毒感染所导致。文献[12]报告1 例甲型H1N1 流感病毒致血栓性血小板减少性紫癜(TTP)，经我们重新分析，发现其TTP 难以成立而更可能是甲型H1N1 流感并发的HLH[13]，后者很好地解释了其高脂血症与多器官功能衰竭。

HLH 治疗主要依靠HLH-94 方案(地塞米松+小剂量依托泊苷)、足量的丙种球蛋白、血浆置换及必要时透析；累及中枢神经系统者鞘内（椎管内）注射甲氨蝶呤[6]（此药已用于神经精神性狼疮），同时积极治疗原发病，可以辅以中药制剂“血必净”或“神农33 号”[14]。应用较大剂量的糖皮质激素需以质子泵抑制剂（拉唑类）及法莫替丁预防应激性溃疡、补钾以防低钾血症性呼吸肌麻痹，并监测血糖、血钾[15]。

HLH 尚需警惕：（1）高脂血症的血栓形成、心脑缺血性疾病及胰腺炎的风险；（2）HLH 相关急性肾损伤发病率在30%～50%，且与6 个月的死亡率增加呈正相关[16,17]，HLH 相关肾损害中最常见的病理类型为急性肾小管坏死[16]；而血小板生成素主要由肾小管上皮细胞分泌（血小板减少在急性肾损伤中常见且系死亡的重要因素[18]），故应警惕涿鹿县医院发现、提出和论证的肾性血小板减少（即肾脏分泌血小板生成素减少所致的血小板减少,与肾性贫血机理类似）[14,19]相关的出血，而HLH 的低纤维蛋白原血症进一步增加了出血风险，透析也是出血的诱发因素[20]，因此应监测HLH 患者的各项出、凝血指标（包括血小板），对血小板减少者给予重组人血小板生成素[14,19],而当出现皮肤紫癜、鼻衄或牙龈出血时，则同时输注血小板[14,19]。

需注意的是，新冠病毒感染尚存在并发自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜（或此二者合一的Evans 综合征）以及并发感染后急性肾小球肾炎的风险，临床应予关注；此外应警惕新冠肺炎低氧血症导致的肾前性肾衰[21]、高钾血症，以及突然停掉较大剂量糖皮质激素所致的肾上腺危象[21]。

鸣谢：感谢解放军总医院第三医学中心李玮教授与杜长生教授、中山大学肿瘤防治中心曾益新教授、北京大学医学遗传学系免疫遗传学教研组教授赵红珊提出宝贵意见。

后记：我们在2020 年5 月13 日投《中华肾脏病杂志》网站的一篇稿件（编号20200529）中，首次提出警惕新冠肺炎并发的HLH；2020 年6 月1 日专门论述本课题的稿件发布在NSTL 预印本网站；刚检索发现国外学者的文献[22-25]，但未检索到国内“新冠”相关HLH 及甲型H1N1 流感相关HLH 文献。HLH 详细的治疗参照2018 年文献[26]。