新型冠状病毒肺炎药物干预研究进展

马敏蓉，吴志群，陈岚

（云南省第二人民医院，云南 昆明）

0 引言

新型冠状病毒肺炎自2019 年12 月兴起后便在全世界迅速传播，这是冠状病毒引起的第一次世界大流行,不仅造成了人类的恐慌，同时也对人类的生命安全造成了严重的威胁。WHO 称新型冠状病毒肺炎为2019 冠状病毒病（COVID-19），其病原体为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。截止2020 年7 月2 日，我国已确诊患者85264 例，死亡4648例，且确诊例数可能被低估了，这可能是因为无症状病毒携带者和轻度疾病患者具有隐匿性或非典型症状和体征，可清楚地看到COVID-19 已对人类生命构成了巨大威胁。虽在国家的积极防控下，在科研人员及医务人员的积极努力下，目前确诊人数不断下降，治疗药物及干预性临床研究不断增加，但到目前为止还未研究出针对此次疫情特定的疫苗和有效治疗药物，可见形势依然严峻。为了更深入地了解 COVID-19 药物干预性试验的现状，本文从COVID-19 的发病机制、临床表现，以及目前已发表的药物治疗的干预性研究等进行综述，以为临床治疗COVID-19 提供参考依据。

1 新型冠状病毒的概述

1.1 发病机制

SARS-CoV-2 基因组与蝙蝠冠状病毒的基因组相似程度高，可确定蝙蝠是SARS-CoV-2 的天然宿主。COVID 的病原体SARS-CoV-2 通过血管紧张素转换酶2 这一细胞受体进入靶细胞，并利用跨膜丝氨酸蛋白酶2 激活棘突蛋白[1]。有研究表明，在体外将SARS-CoV-2 接种到人体气道上皮细胞表面层会引起细胞病变效应并且导致细胞的纤毛跳动停止[2]。有症状的患者在咳嗽或打喷嚏过程中产生的飞沫是COVID-19 传播的主要方式，但也可能是无症状者或症状发作之前患者的感染及传播[3]，吸入这些飞沫或接触被其污染的表面，然后触摸鼻子，嘴巴和眼睛即可获得感染，因此做好自我防护，勤洗手至关重要。

1.2 临床表现

COVID-19 常见的临床症状包括发热、咳嗽、疲乏、喉咙痛和呼吸困难，危重症患者多表现为多器官功能损害，胸部CT 扫描显示的临床特征为肺炎，但常存在异常特征，如RNA血症，急性呼吸窘迫综合征，急性心脏损伤等[4]。COVID-19从发生COVID-19 症状到死亡的时间范围为6 至 41 天，中位数为14 天，该时期的病情进展程度取决于患者的年龄及身体素质[5]。

2 药物治疗研究进展

COVID-19 来势汹汹，短期内开发新型药物是不可能的，目前的治疗主要集中在对症治疗，尚无有效的药物治疗。科学家大多基于SARS 和 MERS 的治疗经验正在广泛开展COVID-19 的有效药物研究，以下是目前已发表的几种针对COVID-19 的药物干预性研究治疗方法。

2.1 化学药物治疗

2.1.1 糖皮质激素

糖皮质激素可抑制多种免疫细胞，能够有效地控制炎症和自身免疫性疾病的诸多急性表现。我国的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[6]指出，糖皮质激素主要用于氧合指数进行性恶化，病情进展快，炎症反应过度激活的重型及危重症型患者的治疗，推荐3-5 天内小剂量使用。一项RCT 结果提示，糖皮质激素可改善重型COVID-19 患者的临床症状、促进肺部病变炎症的吸收[7]，但此药物干预性研究仅有3 例，样本量太少，结果可能存在偏差，还需要大样本的研究和验证。糖皮质激素虽可以抑制肺部感染情况,但其导致的严重免疫抑制反应也会阻碍病毒的清除，且会导致严重的共生感染和其他病毒和细菌感染，所以不可长期大量使用糖皮质激素。

2.1.2 洛匹那韦/利托那韦

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》建议洛匹那韦/利托那韦与利巴韦林联合应用治疗COVID-19[6]。一临床研究对41 名使用洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林联合治疗的SARS 患者随访了3 周，结果提示三者联合使用对SARS相关冠状病毒显示出体外抗病毒活性，且不良反应少[8]，B.Cao 等参考此项研究的结果对99 例COVID-19 用洛匹那韦/利托那韦进行临床干预，结果显示在标准治疗的基础上加上洛匹那韦/利托那韦后并没有增加治疗效果[7]，故洛匹那韦联合利托那韦治疗COVID-19 疗效如何，还需进一步研究。

2.1.3 阿比多尔

阿比多尔在SARS 的治疗效果表明其可以抑制SARSCoV，Wu 等[9]临床研究结果表明阿比多尔联合辅助治疗可以更快地缓解新型冠状病毒肺炎患者的发烧，并在一定程度上加快治愈时间，且与对照组不加阿比多尔的治疗效果相比不良反应无明显差异，这说明COVID-19 中应用阿比朵尔是安全的，不会引起明显的药物不良反应。

2.1.4 鲁索替尼

鲁索替尼在治疗COVID-19 中的应用是其减少全身性的治疗作用炎症，并且延迟病毒载量的清除并损害病毒产 生SARS-CoV-2 特 异 性 抗 体。Yang 等[11]对41 例 重 度COVID-19 住院患者进行II 期临床试验结果显示，接受鲁索替尼组与未接受鲁索替尼的标准治疗组相比，第14 天时胸部CT 的改善更明显，淋巴细胞恢复时间更短，不良反应少，毒性低且无新药安全信号。

2.1.5 氯喹

氯喹及其羟基类似物羟氯喹是最著名的抗疟药物，体外研究显示氯喹对SARS-CoV-2 具有强大的抗病毒活性[12]。最近一研究报道[13]，锌添加剂可提高氯喹和羟氯喹抗SARSCoV-2 功效，食用锌可降低 SARS-CoV-2 病毒活性，而氯喹可以诱导锌吸收到细胞质中，从而能够抑制依赖RNA 的RNA聚合酶并最终阻止冠状病毒在宿主细胞中的复制，但目前尚无锌与氯喹和羟氯喹联合运用抗COVID-19 的效果研究。氯喹的运用存在争议，一项RCT 结果提示轻至中度COVID-19患者接受羟氯喹治疗的患者不良事件比不接受治疗的患者高，而且治疗后并没有提高新型冠状病毒检测的转阴率[14]。

2.2 中药及中成药的治疗

2.2.1 宣肺化浊方

宣肺化浊方可宣肺止咳，又可清热利湿,其成分为：连翘15g，法半夏12g，麸炒苍术12g，羌活9g，前胡9g，蜜麻黄6g，广藿香6g，酒大黄6g，陈皮6g，黄芩6g，临床上根据患者临对床表现对药方进行调整。一个针对宣肺化浊加减方治疗的40 例患者的进行临床观察结果表明[15]，宣肺化浊加减方辅助治疗新冠肺炎可以降低体温、促进肺部炎症吸收、改善发烧、咳嗽等临床症状。

2.2.2 莲花清温

莲花清温（LH）胶囊可有效治疗流感，其已获美国国家卫生委员会批准用于COVID-19 的治疗，LH 胶囊可以显着抑制 SARS-CoV-2 复制，改变病毒形态并在体外赋予抗炎活性。一项RCT 结果表明[16]，在常规治疗抗病毒治疗基础上增加 LH 胶囊治疗14 天后，与常规治疗相比可显著提高症状恢复率，改善胸部异常的恢复时间。

2.2.3 血必净

血必净注射液是治疗脓毒症的中成药，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》指出，对于重型、危重型患者可每天2 次，每次100mL 静脉输注血必净[6]。一临床随机试验结果表明[17]，血必净50mL 组在标准治疗的基础上每天两次注射血必净50mL；血必净100mL 组在标准治疗基础上每天两次注射100mL 血必净，治疗后100mL 组患者症状改善明显，白细胞计数升高，这证明了100mL 血必净注射液可有效改善COVID-19 重症患者的炎症反应及预后。

2.2.4 光谷济生方

光谷济生方主要研发出来用于COVID-19 恢复期患者的治疗，此方具有健脾化湿，补肺养阴的作用，组成成分为生黄芪30g，芦根30g，丹参30g，葛根15g，神曲15g，麦冬15g，佩兰15g，党参9g，苍白术各9g，五味子6g 等，用光谷济生方对122 例已确诊的COVID-19 恢复期患者进行治疗，结果表明患者治疗后咳嗽、气短、疲乏等症状改善，呼吸道病原核酸检测由阳性转为阴性[18]。所以，对于处于恢复期的患者可考虑使用光谷剂生方治疗，但其安全性及有效性的确定还需要进一步的研究。

除了上述的化学药物、中药及中成药外，还有其他的药物治疗以及血浆、抗体等的治疗，抗SARS-CoV-2 病毒的疫苗也正在研究之中。

3 结语

针对新型冠状病毒肺炎的药物治疗已有了大量的研究，并取得了一定成效，但大部分临床试验的研究还处于研究之中，真正得出临床干预性试验结果的样本量又不充分，而且抗新型冠状病毒的药物治疗效果存在争议并没有非常明确的益处且说服力强的证据，故需要对COVID-19 患者进行更多的随机对照试验。新型冠状病毒传播速度快、传染率强，但抗病毒药物的新药开发需要研究周期去实现，所以目前尚无有效的新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗方法，因此，在没有疫苗和特异性抗病毒药的情况下，隔离、做好防护是至关重要的。当然，接下来还需要有序开展新型冠状病毒肺炎的临床实验，尽快开发出特异性抗新冠病毒肺炎药物和疫苗，打赢这场疫情防控战。