当归及其活性成分抗动脉粥样硬化相关机制研究进展

胡玉满，张志勇，艾军，詹希亮，韦江艳，杨宗翰，周尧红

（1.广西中医药大学研究生院，广西 南宁；2.广西中医药大学基础医学院，广西 南宁）

0 引言

动脉粥样硬化（AS）是指动脉血管内多种物质的附着、沉积，逐渐形成斑块，引起的动脉病变。本病发病率高，患病人群以老年人为主，患病率高达60%以上[1]。AS 是引起心脑血管并发症的重要因素之一，也是目前研究的热点。AS 的发病原因主要有高血脂、高血压、高血糖、肥胖、遗传、高血同型半胱氨酸(HCY)、高尿酸等。AS 的主要机理是多种原因所致的动脉损伤并发局部炎症反应[2]。因此，笔者以当归及其活性成分为研究对象，结合AS 病变过程重要影响因素的研究进展做一综述，以期为临床治疗用药提供参考。

1 当归及其活性成分的药理学研究进展

当归为多年生本草植物，性偏温，其味辛散、甘甜，主归肝经，亦入心、脾经，可补血调经、活血止痛、润肠通便，其中与抗AS 的作用密切相关的是当归活血的功效。现代药理学表明，当归可以降低体内血脂，达到抗动脉硬化的作用；降低血小板凝集，有效减少心脑血管血栓的风险；清除体内自由基，减少氧化应激反应对血管的损伤。《本经逢原》记载：“当归……凡血受病，及诸病夜甚必须用之”。当归的主要活性成分有挥发油、有机酸、多糖类、黄酮类等，其中阿魏酸、当归挥发油、当归多糖、硫酸酯等为抗AS 的主要有效成分[3]。当归抗AS 的作用主要是通过改善血液流变性、保护和修复血管内皮细胞、抗炎、抗氧化、降血压、降血糖等作用实现的。

1.1 改善血液流变性

血液流变性受多种因素的影响，例如血管的流速与剪切率、凝血状态、血液的黏稠度等。作为AS 主要危险因素之一的高血脂，造成血管壁加厚硬化，血流不畅，血管流变性变差，最终引起AS 病症的出现。研究发现，当归挥发油对于降低血脂具有确定的作用。吴国泰等[4]研究发现当归挥发油不仅可降低高血脂大鼠中的血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及AS 指数，还可以升高血清一氧化氮（NO）水平，减轻大鼠胸主动脉内皮病变，改善血管内皮结构的损伤。还可上调与脂代谢有关的α2-HS-糖蛋白(AHSG)、Toll 样受体3(TLR3)、Tribbles 同源蛋白1(TRIB1)蛋白这3 个动脉硬化抑制因子，抑制AS[5]。王保华等[6]发现阿魏酸钠不仅可升高内皮细胞中AS 的抑制因子转化生长因子-β（TGFβ1）表达，还可减少AS 有害物质碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）表达。血液中血小板凝集度增加时，血液易凝，流动性差，当归中阿魏酸对血小板聚集有抑制作用，可促进血液流动，还能保护血管内皮细胞[7]。宋之娟等[8]发现当归注射液可抑制猪血小板膜磷脂酰肌醇(PI)磷酸化， 减少磷脂酰肌醇-4-单磷酸（PIP)的生成，从而对血小板聚集有抑制作用。HCY 对于EC 是有害物质，可使血管内皮细胞受到损害，血管平滑肌增生，血小板聚集，凝血因子活性增强，血液流变性变差。而实验研究表明[9]，当归挥发油、阿魏酸能使家兔HCY 水平下降，使颈动脉内中膜厚度和血流速度峰值减低，使动脉弹性增加，进而缓解血管硬化。凝血酶时间缩短时，血液凝固时间变短，容易形成血栓，研究发现[10]当归多糖与硫酸酯可以延长凝血酶时间，减少内皮细胞表面黏附分子的表达，改善血液流变性。

1.2 保护血管内皮细胞

内皮细胞损伤后，促进内皮素（ET）释放，加强血管收缩力，并促进血管平滑肌细胞（SMC）增生，形成和加重粥样斑块。当归挥发油对于高血压大鼠模型血管舒张因子NO 及NO 产生的关键酶NOS 水平具有升高作用，可降低收缩压、ET-1 及循环内皮细胞计数，可见当归挥发油可降低血压，对血管内皮有一定的保护作用[11]。严晓红等[12]通过研究表明，氧化低密度脂蛋白可导致NO 下降和ICAM-1 表达升高，而当归可促进NO 分泌增加，对NO 下降和细胞间粘附分子-I（ICAM -1）表达升高具有明显的逆转作用。

1.3 抗炎、抗氧化

当归具有抗炎、抗氧化的作用。胡慧娟等[13]通过实验研究发现当归可调控大鼠炎性组织中前列腺素E2（PGE2）的水平，降低毛细血管通透性，抑制补体旁路溶血活性，为当归治疗AS 提供理论依据。 随着自由基的增加，对内皮细胞的毒性增加，导致内皮细胞脂质过氧化损伤，从而损伤内皮细胞，提高通透性，使血浆成分容易沉积在内膜下。当归中的阿魏酸具有较强的抗氧化能力，能清除血液中的自由基，减少脂质氧化，增强抗氧化酶活性，降低内皮素水平，减少血管壁的压力，稳定斑块[14]。氧自由基还能促进血管平滑肌细胞中的sis 基因的表达，使AS 的因素平滑肌细胞得以增殖。当归提取液抗AS 的机制亦可能是通过加强超氧化物歧化酶(SOD)活性，减低脂质过氧化物水平，并使前列环素、环磷酸腺苷水平上调，抑制平滑肌细胞增殖[15]。有相关文献报道，当归在1.5g/mL 浓度下对脂质自由基有73.3%的清除能力，能显著降低血液中ox-LDL、丙二醛水平和增强SOD 的活性，降低AS发生率[16]。

1.4 降血压作用

吴国泰等[17]发现小鼠使用当归挥发油制剂后其血压水平可降低。有研究认为其降压机制可能是通过调节胰岛素信号通路及血管内皮生长因子信号通路相关miRNA 的表达[18]，或通过调节血管紧张素转换酶-2(ACE2)/Ang1-7/Mas 受体轴拮抗ACE 系统达到降压目的[19]。有研究发现[20]当归降血压的主要有效成分包括5-羟甲基糠醛，腺苷，鞣酸和牛磺酸等，其降压的机制是通过兴奋中枢β，兴奋M 受体和外周M 胆碱受体，阻滞Ca2+通道，降低肾素-血管紧张素活性，扩张小血管等综合作用起到降压作用。

1.5 降血糖功能

有研究显示[21]2 型糖尿病合并颈动脉斑块者，血浆脂蛋白相关磷脂酶A2 水平显著升高的同时，颈动脉中内膜厚度增厚，且颈动脉中内膜厚度与餐后2hC 肽水平正相关。可见AS与血糖有密切的关系。李成军等[22]动物实验揭示，当归多糖可以预防、治疗糖尿病，亦具有改善糖尿病症状的作用。研究发现[23]当归多糖可阻断内源性和外源性凋亡机制，减少胰岛β 细胞凋亡，修复破损的胰岛结构和改善胰岛素分泌功能。还可以调节糖尿病模型大鼠胰岛素水平和抵抗作用，增加敏感性，使胰岛数目增加，并使胰岛结构破坏减轻，胰腺组织及胰岛功能得到修复和改善[24]。当归多糖有效地发挥了降血糖和降血脂的作用，其潜在作用与胰岛素抵抗的改善有关，通过降低血糖血脂，减少血管壁脂质和糖类物质的黏附，从而达到治疗AS 的作用[25]。

2 抗AS 的相关研究进展

AS 的结果是内膜的炎症-纤维增生性反应，由动脉内膜损伤所致。动脉内膜损伤修复是一个动态、连续的复杂过程，炎症反应呈持续存在状态。很多信号通路和细胞因子参与其中，影响炎症反应的程度和动脉内膜修复的进程。PGE2 是机体重要的炎症介质，研究表明PGE2 能诱导巨噬细胞趋化性，促进巨噬细胞迁移，刺激炎症性细胞因子产生。补体系统也在AS 的病变过程中发挥着重要的作用，动脉斑块的形成与补体系统的激活相互促进[26]。COX 是一种膜结合蛋白，其中“炎性反应基因”COX-2，受脂多糖、白介素等刺激后，促进PGS等炎症介质大量释放，在炎症中起重要作用[27]。高血糖、高血压是AS 的重要危险因素，糖尿病患者长期高血糖刺激，生成糖基化终末产物（AGE），引起NO 依赖性血管内皮舒张功能障碍，还可加快脂蛋白和蛋白质在血管基底膜的沉积，加快动脉的粥样硬化[28]。研究发现[29]高血压患者的一个明显特点是HCY 程度升高，50%高血压患者中可检出颈动脉斑块，可见高血压病与AS 有紧密的干系。

3 当归活性成分的药理作用与抗AS 关系探讨

3.1 炎症与免疫调节功能与抗AS 的关系

慢性炎症反应对AS 具有重要的影响，是AS 的重要因素，通过上述对当归及其活性物质的研究发现，当归已被证实能够调节前列腺素E2 及补体旁路溶血活性，从而达到抗炎的目的。自由基可使EC 发生脂质过氧化损伤，还可使促进AS 的关键因素SMC 增殖，研究发现当归中的主要活性成分阿魏酸可清除自由基，保护血管内皮；当归提取液还可通过增强SOD活性，克制SMC 增殖。

3.2 血管内皮保护功能与抗AS 的关系

血管内皮功能受血脂、血压、血糖等因素的影响。血液中血脂增高，可致管壁及周围组织硬化，当归挥发油可降低血脂水平及上调动脉硬化抑制因子（α2-HS-糖蛋白、Toll 样受体3 、Tribbles 同源蛋白1 蛋白）从而降低AS 指数。高血压使动脉内膜受到损伤后，出现AS，当归挥发油可降低血压，保护动脉内膜[30]。研究发现当归多糖能使血糖下降，从而保护血管内皮细胞。当归挥发油、阿魏酸还能降低实验动物家兔HCY 水平。凝血酶时间及血小板反映了血液流变性，血液流变性差，易形成血栓，对心脑系统产生严重的影响，而当归多糖与硫酸酯可以将凝血酶时间延长；当归、阿魏酸及当归提取物中的5-羟基呋喃甲醛对血小板堆积具备抑制作用。当归及其活性物质通过以上途径，改善血液流变性，保护血管内皮，达到抗AS 的目的。当归、阿魏酸钠不仅可升高内皮细胞中AS 的抑制因子TGFβ1 表达，还可减少AS 有害物质bFGF表达。

4 总结

当归作为方剂中常用的中药，被广泛使用，具有改善血液流变性、保护血管内皮细胞、抗炎、抗氧化等作用，从而达到抗AS 的作用，应用前景广阔。目前对于当归及其活性成分的抗AS 的研究多以实验动物研究为主，临床研究较少， 且多为小样本研究，希望有更多大样本、多中心的研究，为当归的开发利用贡献研究。