基于温病学理论的EBV致发热中医辨证的可行性探析＊

屠燕捷 ，方肇勤

（1. 上海中医药大学基础医学院温病教研室 上海 201203；2. 上海中医药大学基础医学院实验中医学教研室上海 201203）

EB 病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）感染致发热是临床感染科常见的疾病之一。据2016 年全球疾病负担研究统计，感染性疾病依然是全球范围内五大主要导致人类寿命损耗的原因之一。[1]即使医学水平发展至今，有些难以辨析且有可能突发重症甚或死亡的感染性发热，仍然是医学领域尚未解决的棘手挑战，EBV 感染为其中之一。全世界大约95%的人口对EBV 维持无症状的终生感染[2]，外因触发伴有免疫力低下时可能发病，一般结局良好，但对于某些原发性免疫缺陷的患者而言，则将发展成为噬血细胞综合症(Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)等危及生命的重症[3]。由于大多数医生对EBV 感染认识不足，容易造成误诊而延误病情。尽管许多医生尝试对这类发热患者进行全面深入的检查，EBV 感染致发热的诊治依然令医生时感困惑[4-5]。根据EBV感染具传染性、潜伏性、发热性等特点并结合发病季节时令分析，EBV 所致发热病证属于中医学“温病”范畴，与温病学理论所探讨的春温、伏暑或湿温相似[6]。综合运用温病学理论，对EBV 感染所致发热的辨证规律进行研究，寻找中医证型与现代临床实验室检测指标的明确关联，将中医辨证客观化，对提高EBV 感染致发热的临床诊治水平具有重要意义。

EBV 是一种线性双链DNA 病毒，属于疱疹病毒科，γ 亚科，又被命名为人类疱疹病毒4（human herpesvirus 4，HHV-4）。Epstein和Barr于1964年首次成功地将Burkitt 非洲儿童淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株，并在建株细胞涂片中用电镜观察到这种疱疹病毒颗粒[7]。目前，EBV基因组中的约100个基因已被剖析探究。根据EBV 核抗原(EBNA)基因位点EBNA2、-3A、-3B 和-3C 的不同，EBV 可分两种亚型，亚型1 在西半球和东南亚占主导地位，而两种亚型在非洲同样普遍。EBV 具有明显的亲B 细胞感染嗜性，易感染人类B 淋巴细胞，也可感染上皮细胞。EBV 感染诱发的主要免疫调控机制为：该病毒在口咽部上皮细胞内增殖，通过EBVgp350 蛋白质与B 细胞CD21 的结合附着于淋巴组织如扁桃体的B 淋巴细胞，经过一系列过程复制线性病毒，于记忆性B 细胞中以附体形式存在，在宿主免疫系统的监控下进入“潜伏期”。在潜伏期，100 万 B 细胞中有 1 个细胞携带 EBV 基因组。对于免疫功能正常者而言，低水平的病毒终身潜存于B 细胞中，一般不致病或临床症状不明显[8]，当免疫功能低下或在某些物理、化学因素的触发下，EBV 被激活而大量增殖，通过B淋巴细胞的迁移和传递作用，进入血液循环继而累及全身淋巴系统，被天然免疫系统识别，异位感染T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞等免疫细胞，导致宿主免疫功能紊乱，并刺激下游信号通路转化，诱导释放干扰素-α（interferon-α，IFN-α）、IFN-γ、肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor- α，TNF- α)、白 介 素 -1（interleukin-1，IL-1）、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12 和 IL-18 等炎症因子。感染早期，这些免疫因子和炎症因子增强淋巴细胞作用，抵抗EBV 感染，但其过度释放则造成非可控性炎症级联反应，损伤机体局部组织，导致疾病加重，诱发全身性感染甚至病毒血症。[9-10]

1 EBV感染的流行病学特征及临床症状

从临床流行病学特征分析，EBV 感染于世界各地均可见，多呈散发，可引起小范围播散流行。四季均可发生，以晚秋至初春较多。EBV 大量存在于EBV 感染患者和病毒携带者的唾液腺与唾液中，持续或间断排毒，主要通过经口密切接触播散传染，而唾液飞沫传播使该病毒更为易感。血液传播与外周血循环B淋巴细胞传播也是感染途径之一。发病人群多为儿童与青少年，也可见于壮年或中老年，性别差异较小。10 岁以下患者多呈隐性或轻型感染，无明显症状，或仅引起轻症咽炎和上呼吸道感染；15岁以上青少年和年轻人中，原发性EBV 感染则通常表现为传染性单核细胞增多症（Infectious Mononucleosis，IM），目前认为发病治愈后可获得较持久的免疫[11-12]，但也可再次发病。少数免疫功能异常的成年感染者则可引发噬血细胞综合征、慢性活动性EBV 感染等。此外，EBV 还与多种自身免疫性疾病相关，如系统性红斑狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、自身免疫性甲状腺病、自身免疫性肝病；也与多种肿瘤如鼻咽癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤等发生、发展具有一定相关性。

近年来，有关EBV 致发热的报道主要涉及淋巴细胞增生性疾病，如急性EBV 感染所致的传染性单核细胞增多症（Infectious mononucleosis，IM）、EBV 相关噬血细胞综合症和慢性活动性EBV 感染三大类[12]。

1.1 传染性单核细胞增多症

作为EBV 急性原发性感染最为常见的发病类型，IM 大多数感染者表现为急性、自限性病程，起病较为隐匿，患者在持续几天的不适感之后出现症状，以不规则发热、咽痛、颈部淋巴结肿大为特征，眼睑肿伴面部浮肿也是IM 发病的提示之一。该病全年均有发病，以晚秋、初冬为多，平均持续时间16 天，相较多数急性病毒性疾病病程长，恢复时间则可能需几个月[7]。目前认为，IM 发病过程是机体免疫控制EBV 的结果。对于具有正常免疫功能的个体，B 细胞增殖可激活T细胞，产生T 细胞介导的免疫反应以清除靶细胞。研究证实，IM急性期CD4+T细胞下降，CD8+T细胞增高，处于T 淋巴细胞激活、清除B 细胞的状态[11]。分析其临床表现与发病时节，属中医温病学之伏暑病，临床以身热不扬，头身困重，面色偏黄，心烦，口渴，舌红苔黄腻或斑点隐隐，伴有厌食油腻，脘痞呕逆等为主要特征，严重者可出现神昏、痉厥、斑疹、出血等危重证候[11]。

1.2 EBV相关噬血细胞综合征

噬血细胞综合征是一种反应性单核吞噬系统疾病，可由EBV 感染引发，被称为EBV 相关噬血细胞综合征，该病是一种单核巨噬细胞系统的反应性增生性疾病，又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）。EBV 感染导致细胞与巨噬细胞活化并产生大量的炎症性细胞因子，使CD8＋T 淋巴细胞异常活化和增生，引起T 细胞介导的细胞因子风暴，从而刺激和激活大量组织细胞增生并吞噬血细胞。其临床表现为高热，全血细胞减少，高甘油三酯血症，乳酸脱氢酶明显增高，肝脾肿大及肝功能受损，铁蛋白明显增高，纤维蛋白原降低，中枢神经系统紊乱以及出现弥散性血管内凝血等[13]。病理组织学表现为淋巴细胞和组织细胞在所有器官增生和浸润，成人患病预后差于儿童，病死率可高达40%～50%[13-14]。淋巴结和骨髓细胞学检查的特点是发现大量吞噬红细胞和有核细胞现象[15]。根据本病症状表现与好发时段，亦可归属温病学中春温病、伏暑病探讨。

1.3 慢性活动性EBV感染

CAEBV 是一种少见的发生在有免疫能力个体的严重综合征，分为T 淋巴细胞型和NK 细胞型两型[16]，由对EBV 病毒复制不适当的控制所致，T 细胞和自然杀伤细胞(NK)的扩增是一个显著的特征。CAEBV 主要发生在EBV 感染后，患者组织和外周血中EBV DNA升高，针对EBV 衣壳抗原和早期抗原的抗体高水平表达。临床表现为慢性或复发性的传染性单核细胞增多症样症状（如发热，淋巴结肿大，肝脾肿大）[17]，持续时间超过六个月，易出现严重或致死性并发症，如淋巴瘤、EBV-HPS、间质性肺炎、中枢神经系统损害，进而发展为多脏器衰竭的淋巴组织增生性疾病。该病可发生在任何年龄，但以12岁以下儿童和青少年最为多见，成人感染相对少见[18]。约50%的患者在发病5 年内因严重并发症（如肝衰竭、心肌炎、冠状动脉瘤、EBV-HPS 和血液系统恶性肿瘤）而死亡[19]。该病病程周期较长、病势缠绵难愈，分析其症状特征，与温病学中的湿温病相似。

2 传统中医温病学对于EBV感染致发热的认识

中医温病学说，是研究温病的发生发展规律、预防与辨证论治的一门学科，对于现代医学中以发热为主症的感染性、传染性疾病诊疗有着重要的指导意义。该学说认为，温病是外感四时温热邪气所引起的，以发热为主要临床特征的急性热病的总称[20]。现代感染性、传染性疾病凡符合温病定义者，均可称为温病，其致病因素如细菌、真菌、病毒等各种病原体，统称为“温热病邪”。因此，EBV 感染所致发热隶属温病。回顾分析2014 年9 月至2015 年6 月本研究组于华山医院感染科采集的EBV 感染致发热35 例患者临床案例观察，患者年龄集中分布于15～20 岁与35～60岁两个年龄段，男性患者多于女性，发病时间具有明显的随季节变化的特点，以春季和秋末冬初发病患者偏多。发生于春季者，时值气候温暖多风，发病急骤，初起即见高热、烦渴，部分患者甚至突发抽搐、痉厥等症状，中医认为，患者冬季感受寒邪潜伏体内，耗伤肝血肾精，待春季阳气升发、人体腠理日渐开泄之时外发而得，被称为春温病；发生于秋冬者，往往可见暑湿或暑热症，如发热、心烦、口渴、脘痞、舌苔腻等气分暑湿症或发热、心烦、口干、舌绛苔少等营热阴伤症，称为伏暑病。这两类温病具有共同的发病特点，即感受伏邪潜藏于体内，经过一个阶段，在新感外因触发下外发，故被称为伏气温病。

以温病学视角辨析EBV 感染致发热类疾病，其辨证的核心方法为卫气营血辨证[6]。这种辨证方法将温病致病过程从宏观角度概括为卫分、气分、营分和血分四个病程演变历程。卫分证多发生在温病初起阶段，由温邪侵袭人体肌表而引发卫气功能失调，此证候阶段的标志性症状是发热，微恶风寒，脉浮数；气分证则指温邪入里而尚未进入营血分阶段，邪正剧烈相争，影响人体气的生理功能，导致脏腑功能失常的病变阶段，这一证候阶段临床表现随病变部位、温邪性质等不同而有诸多变化；营血分证阶段，是指温邪深入心营血系统，劫灼营阴，扰神窜络，甚则引发耗血动血之变的证候阶段，这一阶段患者病情深重，中医辨证特征性症状包括身热夜甚、心烦、神昏谵语，身发斑疹，抽搐动风，诸脏腑、窍道急性出血，舌红绛等属于温病器质性耗损的深重阶段，从营分证到血分证是一量变过程，病情加重。

进一步研究本课题组既往收集的EBV 感染致发热患者案例，结合EBV 感染途径，初步归纳该病证候规律可知，温邪郁阻少阳证为EBV 侵袭人体所致的较早期证候，发病即进入到气分证阶段。发于春季者多为邪热郁于胆腑证，也可见卫气同病，继而热邪入里，表现为热灼营分，其间常见高热脉洪，为阳明热盛伴有热炽阴伤，后期可出现热盛动血证或热与血结证；发于秋冬者多为暑湿郁阻少阳证，属气分证，继而病邪入里，暑湿夹滞，阻滞肠道，伴有热结阴伤，后期热邪侵入营血分，可见热闭心包，血络瘀滞，热瘀气脱。

综上所述，以中医温病学视角对EBV 感染患者的发病过程进行详细观测，运用卫气营血辨证理论辨析EBV 感染致发热类疾病，将传统温病学诊治感染性、传染性疾病的精华内容应用于临床，有助于发挥中西医诊治优势，解决当前该类疾病诊治中遇到的问题，尤其是明确何种体质、何种中医证候类型的EBV 感染患者可能突发重症，对于预防EBV 感染危重症具有十分重要的价值。未来若能依据患者分子生物学指标的差异性表达，筛选作为区别EBV 感染致发热卫气营血各阶段的辨证标准，结合中医诊断的宏观研究思路与现代医学的微观研究结果，主观与客观、定性与定量相结合，将有利于中医微观辨证的深入，为该类疾病中医证候的基因诊断、预后评价和确立证候相关治疗靶点提供理论和科学依据。