类风湿关节炎与几种人体自身因素相关性的研究进展

王亚慧，莫汉有

(桂林医学院，广西壮族自治区 桂林)

0 引言

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)多年并无明确的致病机制，常以双侧慢性手足小关节、多关节为主要临床表现，病情进展往往呈现对称性、侵袭性关节炎，以炎性滑膜炎为主病理变化，通常会累及周围肌肉、结缔组织，也会引起血管病变，经常伴有关节外器官受累，若不及时治疗最终会导致关节畸形及功能丧失、甚至导致终身残疾，给患者自身及其家庭带来严重不便和经济损失。目前临床上常以抗环瓜氨酸肽抗体(anti citrullinatedproteinantibody，抗CCP 抗体) 阳性及血清类风湿因子阳性为诊断RA 的主要生物检测标记物。RA的发生发展、治疗及其预后与机体本身的多种因素有关，具有很强的个体差异性。了解这些因素如何影响RA 发生发展的机制过程及与RA 的相关性，有助于临床上对类风湿关节炎的早发现早诊断早治疗早缓解，尽可能的减少并发症发生、延缓RA 的发生发展、提高病人生活质量。

1 人类主要组织相容性抗原( human leukocyte antigen，HLA)与RA

人类第6 号染色体是HLA 的主要位点，作为与RA 有关的遗传易感因素它出现的时间较早些，是由器官移植为研究起始源的。HLA 分为内源性抗原递呈分子HLAI 和外源性抗原递呈分子HLAⅡ，其中HLAⅡ由α 重链和β 轻链编码，β 轻链在HLAⅡ抗原多态性的表达中起决定性作用。除此之外，HLAⅡ在肽结合结构相似性序列凹槽中存在“共有表位”SE，SE 的存在与抗CCP 抗体阳性的类风湿关节炎和更高水平的自身抗体具有相关性。研究[1]显示HLAⅡ中以HLADRB1 易感性最为明显，但存在种族差异，其中亚裔人群主要以 ×0405 和 ×0901 为主。有研究[2]表明人类 HLA-DRB1易感表位可能与识别瓜氨酸化的自体蛋白的肽段有关，HLA参与RA 发生发展的免疫反应，其主要机制是通过活化T 淋巴细胞从而诱导其他免疫细胞的活化并促进多种炎性因子的合成与分泌，导致机体炎症反应及多种免疫相关性疾病的发生。总之，人体的遗传易感性在RA 的发病机制中做扮演的角色为RA 的研究提供了新的思方向，同时给RA 的治疗增添了新的希望。

2 S100 钙结合蛋白 A4(S100 calcium- binding protein, S100A4)与RA

S100A4 为S100 家族的一份子，初期起源性研究大多在癌症方面，分子量在10～12kD，与钙调蛋白及其他EF 手型钙离子结合蛋白具有高度同源性，其结构是由同分异构的两个亚单位(α，β)组成的同型二聚体或异型二聚体，S100A4 有着与癌症细胞相似的对周围组织入侵及破环的能力，故可以侵犯破坏骨质及软骨结构导致RA 患者骨关节的改变，加重RA患者病情，S100A4 被发现主要存在于RA 患者的滑膜组织中。研究[3]证实S100A4 可以刺激外周血单核细胞促进炎性因子IL1-β、IL6、TNF-α 的分泌，从而诱发免疫炎症反应，也可以通过与软骨细胞中活化的NF-κB 结合，增加基质金属蛋白酶(matrix metalloproteases，MMPs)相关的一系列蛋白的表达，降解细胞外基质、破环关节骨质和软骨结构从而参与RA 的致病机制。说明S100A4 有望对RA 的发生发展、预测疾病情况及治疗找到新的突破口。Grigorian[4]通过实验发现在蛋白激酶的结合下S100A4 能够使p53 蛋白磷酸化减弱，增加其所控制的DNA 突变可能及RA 成纤维样滑膜细胞(rheumatoid arthritis fibroblast- like synoviocytes，RAFLSs)的侵袭性生长，高度侵袭的RAFLSs 亦可致关节骨质及软骨结构的损坏，加重RA 患者病情及残疾可能。

3 钟基因与RA

人体具有昼出夜伏的习惯，这是由我们的生物钟决定的，基因决定表型，同样RA 发生发展也受生物钟基因的影响，最典型临床表现是患者晨僵活动后缓解，研究[5-6]证明这与一些RA 相关的细胞因子及人体激素昼夜浓度变化相联系。钟基因可以随着时间变化调节多种细胞因子合成及分泌的的表达量，若生物钟紊乱会打破多种炎性因子的平衡状态从而导致多种疾病的发生，如风湿免疫性疾病中的RA、骨关节炎(OA)及其他癌症、内分泌性疾病等。目前我们所知道的钟基因的核心基因主要包括CLOCK、BMAL1、CRY 以及 PER，它们通过参与钟基因的转录过程，调节钟基因在人体内的表达量从而影响人体多种炎症因子的昼夜节律。就目前所知钟基因的表达主要存在于RA 患者的滑膜组织中，通常会对免疫T 细胞、炎症因子TNF-α、IL-6 的表达进行调节，打破其昼夜节律的平衡状态，从而引起机体免疫紊乱，参与RA 的致病及进展机制。其中有研究[7]表明唯一确定与RA 有直接联系的CRY缺失时能激活蛋激酶 A，诱导NF-κB 活化从而刺激炎性因子IL-6、TNF-α 的合成与分泌，再经由NF-κB 信号通路参与RA 的发病机制。除此之外有研究[8]证实了RA 患者体内的IL-6、TNF-α 可以反过来调控钟基因中的CLOCK、PER1和 PER2，使其的 mRNA 的表达增强，此机制说明炎性因子也可以反向调节钟基因的表达。

4 沉默信息调节因子(SIRT1 )与RA

SIRT1 是 Sirtuin 蛋白家族中的一种NAD^+依赖的组蛋白去乙酰化酶，它是由位于人体第10 号染色体的SIRT1 基因编码，近几年研究者致力于探究它与细胞衰老、凋亡相关性的同时也发现它存在于免疫器官脾脏、淋巴结及免疫细胞T 细胞和巨噬细胞内，目前证实SIRT1 也参与免疫性疾病的发生发展。有研究[9-10]表明SIRT1 在RA 患者体内存在异样表达，SIRT1 可以去酰化氨基端激酶(c-Jun)抑制 AP-1 信号通路、参与调节Bclf1 蛋白的转录，从而抑制T 细胞的非正常活化及增殖，减少炎性因子的产生及释放，缓解免疫失衡。近年有研究[11]显示SIRT1 可以直接或通过P65 间接抑制对FXOP3的乙酰化，减少FXOP3 的表达量而达到减弱促进T 细胞活化的作用。除此之外SIRT1 可以通过去乙酰化 p65 和 p300 抑制 NF-κB 信号通路、抑制AP-1 的转录，减少RA 致病炎症因子的合成及释放，降低血管翳生成的几率，改善RA 的免疫炎症反应和病情进展。最新研究[12]表明除上述之外，SIRT1还能够通过调节肠道的乳酸杆菌，从而达到调控肠道菌群来平衡肠道炎症的效果，这一途径同时也改善了RA 患者的炎症反应。

5 RNA 类与RA

RNA 是人体遗传基因表达过程中必不可少的一部分，其中已知环状RNA(circRNA)、微小RNA(miRNA)以及长链非编码RNA(lncRNAs) 均有参与RA 的发病机制，且主要发挥调控作用。首次发现circRNA 是在1976 年的仙台病毒[13]，其主要是闭合环状结构式，较稳定，于细胞质和细胞核中存在较多。研究表明[14]circRNA 对RA 的影响分为高表达和低表达，其中circRNA 中的ciRS-7 属高表达一类，其相对表达量与血浆抗环瓜氨酸多肽抗体水平呈正相关，而另一高表达的hsa_circ_0092285 可能参与与 PNKP 基因相关的RA 免疫炎症反应，并有望成为RA 新的生物标记物。而circRNA 中下调的hsa_circ_0038644 因为与PRKCB 基因编码相关，从而参与了淋巴B 细胞受体介导的核因子 κB 信号通路的激活来参与RA 一系列的免疫炎症反应[15-16]。miRNA 含有茎环结构，最早在1993 年被发现存在于秀丽隐线虫中，主要通过调控TLR信号途径激活NF-κB/MAPK/IRF-3 信号通路从而诱发免疫相关的炎性因子的合成与释放，参与RA 形成的免疫反应及骨质破坏，诱导RA 的发生。研究[17-18]显示miRNA 中miR-155 既可以促进炎性因子的释放，又可以通过反向调控TLR/IL-1R 炎症途径活化而抑制TLR 下游 NF-κB 和 MAPK 的信号传导，抑制炎症反应，具有双面性。

6 肠道菌群与RA

人体内肠道菌群有着数10 万亿个细菌，他们相互制约维持平衡，当肠道内部环境发生改变导致肠道菌群失衡，从而有相应的病理变化及炎症反应的产生。肠道菌群对RA 致病机制的影响主要由T 细胞中调节性 T 细胞 ( regulatory T cell，Treg) 和辅助性 T 细胞( helper T cell，Th)[19]来决定，尤其是对TH17/Treg 轴的影响，当肠道菌群失调时会诱发TH17 细胞分泌大量炎性因子IL17，诱发炎症反应破环骨质结构增加RA发生的可能性，也可以激活B 细胞合成分泌相应抗体发生免疫反应间接导致RA 的发生。据研究显示肠道菌群的代谢产物也可以调节RA 患者的免疫功能，其中短链脂肪酸( short chain fatty acids，SCFAs)最为常见，而它参与RA 的免疫应答主要是通过对中性粒细胞的聚集作用。有研究[20]表明在炎症初期，SCFAs 经由肠上皮细胞表面的 G 蛋白偶联受体 41和43 传递相关信号给免疫细胞从而抑制炎症反应产生，也可激活另一细胞内蛋白-1 通路，促进细胞因子和趋化因子合成与释放，加强机体免疫应答，最终导致RA 的发生。

7 总结与展望

RA 发病机制的研究至今为止依旧需要不停的探索，但经过先前研究者们的努力我们已经了解多种与RA 相关的致病因素及其可能相关的免疫炎症机制。有人体自身的基因、蛋白、肠道菌群及炎症因子等，也有吸烟、生活环境、心理状态等外界因素，它们都或强或弱的与RA 致病的免疫炎症反应相关，本文对HLA、S100A4、钟基因、SIRT1、RNA、肠道菌群这几种人体自身因素及其对RA 致病机制的影响进行了综述，对RA 今后的治疗和预后提供了一定的启示作用。RA 的致病因素非常复杂，只是现在对RA 的研究所得对于完全的了解RA 的发病及其进展机制是远远不够的，相信未来在研究者们不断的努力下，总有一天我们可以完全清楚的探知RA发病的机制，突破其现有的治疗方式，早发现早诊断早治疗早预防，早日减缓RA 患者的病情，提高其生活质量，降低致残率。