多模态超声诊断技术对甲状腺微小乳头状癌诊断的研究进展

张雪鹤 综述 夏 宇 审校

甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，近年来发病率逐渐升高。分化型甲状腺癌有两种亚型：乳头状甲状腺癌(PTC)和滤泡性甲状腺癌(FTC)[1]。其中乳头状癌是甲状腺癌最常见的病理类型，约占全部甲状腺癌的90%[2]。虽然大多数癌是惰性的，且预后较为乐观[3]，但作为恶性肿瘤，仍部分具有侵袭性[4]，因此原发病灶的正确诊断仍然十分重要。世界卫生组织将病变直径≤10 mm的甲状腺癌定义为甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)。PTMC由于查体缺乏特异性，且常合并其它甲状腺疾病，如桥本氏甲状腺炎、甲状腺功能减退、结节性甲状腺肿等，很难早期诊断。美国放射学会[5](American College of Radiology，ACR)发表的甲状腺影像报告系统和影像偶发甲状腺结节管理系列白皮书认为：微小癌结节穿刺应相对保守，不推荐对大部分小于1 cm的结节进行穿刺活检。因此，正确诊断PTMC对临床诊疗具有指导意义。高频超声检查因其良好的诊断准确性，且费用低、安全可靠，被认为是目前诊断甲状腺微小乳头状癌的首选影像学方法[6]。近年来随着多模态超声检查技术的发展，特别是超声造影、弹性成像等新技术不断应用于临床，使得甲状腺微小癌的诊断正确率进一步提高。笔者将对常规超声及超声新技术对甲状腺微小乳头状癌的临床应用价值进行综述。

1 常规超声

1.1 内部回声 专家共识(2018版)将低回声定义为病灶回声低于周边甲状腺实质回声；极低回声定义为病灶回声低于颈前带状肌群回声[7]。甲状腺癌病灶内部回声多为低回声或极低回声，其病理表现为癌细胞大而重叠，分化程度低，内部间质成分少，超声波易穿透病灶，故呈低或极低回声。ACR将极低回声评分为3分，而低回声评分为2分[5]。部分研究表明，极低回声对PTMC有重要诊断价值[8]，而低回声不能很好鉴别微小结节的良恶性[9]。研究结果认为表现为等或强回声的微小实性结节或囊实性结节不应考虑PTMC的可能，这是因为这类微小结节内的强回声不一定是微钙化，相当一部分是纤维化或浓缩胶质[10]。

1.2 形态、边界及纵横比 恶性肿瘤有向周边组织浸润和突破生长特性，因此甲状腺癌可出现边界不清、形态不规则、纵横比大于1的图像特征[3]。ATA《2015版指南》明确了边界不清及形态不规则的定义：边界不清表现为结节与腺体实质之间的界面难以确定；而形态不规则表现为结节与腺体实质分界清晰，而结节边缘表现为不规则的小分叶、浸润或毛刺[11]。纵横比大于1定义为结节的前后径与水平径的比值>1[7]。研究表明纵横比> 1 是PTMC声像图的重要特征[12]。有学者对206个微小癌结节的纵横比进行回顾性分析，约165个结节表现为纵横比≥1，占全部微小癌的80.1%(P<0.01)[13]。姜雪等[14]研究表明，≤ 5 mm的PTMC出现纵横比≥1的概率高，表明小病灶的生长方式更倾向于纵向生长。

1.3 微钙化 钙化通常分为：(1)微钙化，又称砂粒样钙化，直径≤2 mm，伴或不伴声影；(2)粗大钙化，直径>2 mm，后伴声影；(3)蛋壳样钙化，钙化位于结节周边并伴声影。恶性结节钙化灶的病理基础为：癌组织生长速度过快，细胞供应不足，导致组织变性、坏死而产生钙盐沉积；而良性结节中的粗大钙化和周边环状钙化可能与血肿吸收或营养不良有关[15]。研究表明，甲状腺结节中微钙化组甲状腺癌阳性率38.2%～66.7%[12，16]。冯欣宇等[17]认为，甲状腺癌中有微钙化特征的比例为70.21%，高于无钙化组或粗大钙化组(P<0.05)，不同研究差异较大，但均证明伴有微钙化的甲状腺结节甲状腺癌发生率更高。值得注意的是，超声图像上微钙化应与结晶体鉴别，主要鉴别点为：后者分布在结节边缘或囊性成分壁上，常伴彗星尾征，病理基础为浓缩胶质或纤维化，此特征高度提示良性病变。

1.4 与被膜关系及颈部淋巴结转移 病灶与被膜的关系也被认为是超声研究PTMC侵袭性生长的主要判断指标之一。被膜侵犯在超声图像上通常表现为病灶临近甲状腺被膜，病灶处被膜局限性隆起、连续性中断。目前国内外缺乏明确的侵袭性PTMC的划分标准，研究认为当患者出现多发病灶且结节与被膜接触时淋巴结转移率显著高于无被膜接触患者，差异有统计学意义(P<0.05)[18]。因此当结节紧邻甲状腺被膜时应重点观察这一特征，有助于PTMC侵袭性的鉴别。

甲状腺乳头状癌容易发生区域淋巴结转移[19]，术前正确评估淋巴结转移区域对手术方式的选择及减少复发具有重要意义。研究表明甲状腺癌淋巴结转移常见累及区域为Ⅵ区淋巴结，而同侧Ⅲ、Ⅳ区淋巴结受累的概率接近Ⅵ区，而Ⅱ、V、Ⅶ区淋巴结转移较少[20]。有学者研究54 例PTMC患者中有33例发生Ⅵ区淋巴结转移，约占61.1%，发生在颈侧区淋巴结转移的，约占38.9%，其中跳跃性转移的约占3%[19]。PTMC淋巴结转移的超声表现通常为：短径增大、淋巴门结构消失、内部回声不均(出现高回声团)、微钙化及囊性变等[8]。有研究报道，常规超声对淋巴结转移的诊断准确度84.8%，敏感性83.0%，特异性87.2%，阳性预测值89.8%，阴性预测值79.1%，表明常规超声能客观评估淋巴结性质及分布范围，为甲状腺癌临床手术方式的选择提供参考[20]。

1.5 彩色多普勒 甲状腺结节根据不同血供特点分为4型：Ⅰ型，结节内部及周边未探及明显血流信号；Ⅱ型，结节内部少或无血流信号，周边可探及血流信号；Ⅲ型，以内部血流为主而周边少或无；Ⅳ型，内部、周边均可探及较丰富的血流信号。研究显示，应用彩色多普勒血流显像(CDFI)检测时, 恶性组血流特征为Ⅲ型者占73.5%，而良性组血流特征均为Ⅰ或Ⅱ型,差异有统计学意义(P<0.01)；频谱及阻力指数亦有显著差异，良性组结节内血流平均阻力指数为0.60,恶性组为0.73(P<0.05)[21]。也有学者认为甲状腺微小癌病灶处于早期，具有隐匿性，体积又小，有时可表现为少血供或为“乏血供”的结节，因此彩色多普勒血流成像的特点不显著，对鉴别诊断的价值并不高[22]。专家共识指出：不同超声仪器对血流敏感性差异较大，观察者之间一致性较差，使得彩色血流信号的显示具有较大的主观性，因此多普勒超声不能单独作为甲状腺良、恶性结节的鉴别诊断指标[7]。

综上所述，任何一种超声征象均不能单独评价PTMC结节特征，应多种征象联合应用增加PTMC的诊断准确性。

2 超声造影

超声造影是通过对外周静脉注射造影剂来显示微小新生血管和组织的血流灌注情况，增加图像的对比分辨力。超声造影可反映甲状腺微小乳头状癌的新生血管情况。最新研究表明甲状腺微小乳头状癌的新生血管成分较少，常表现为低增强、不均匀增强或向心性增强模式，且晚于甲状腺实质[23]。国内学者徐文焕等[24]对161个甲状腺微小癌结节进行研究发现，超声造影对PTMC的诊断灵敏度、特异度及准确度分别为89.9%、91.9%、90.9%，联合应用常规超声后灵敏度、特异度及准确率分别为94.4%、93.0%、93.7%，表明超声造影可作为PTMC诊断的补充手段，二者联合应用可提高PTMC的诊断准确率。也有学者认为甲状腺结节的超声造影表现是复杂多样的，其诊断价值有限[25]。超声造影技术对PTMC诊断的另一优势在于可应用软件对超声造影图像进行定量分析，获得时间-强度曲线(TIC)及相关参数，直观、定量的获得病灶处造影剂增强强度及时间，一定程度上避免了检查者的主观影响。近些年，有学者将超声造影参数与病变血管新生、细胞增殖的相关性进行研究，结果表明甲状腺癌组病灶的MTT(平均渡越时间)、TTP(达峰时间)等参数与Survivin、FOXA1、CyclinD1的表达水平呈负相关，与CCNG2、PDCD4的表达水平呈正相关[26]。这就表明甲状腺癌组织中新生血管的增多会导致增殖基因表达改变，从而促进细胞增殖。此外，蒙秋凤[27]对超声造影参数与病灶内细胞增殖、侵袭、自噬基因表达的相关性进行研究，结果显示超声造影参数水平可反映甲状腺癌病灶的增殖活性。但对于微小癌超声造影参数与病变组织的分子学相关性的研究较少，也是未来研究方向之一。综上所述超声造影是诊断甲状腺微小癌的可靠手段,可用于辅助诊断。

3 弹性成像

弹性是与细胞组织解剖学、功能和病理状态有关的基本细胞特性，有助于初步判断病灶的良恶性。正常甲状腺组织发生癌变后，组织空间结构改变、细胞总量增加，组织硬度和弹性发生变化，使癌结节与健康甲状腺组织的弹性产生差异[28]。基于这个特点，弹性成像技术在甲状腺良、恶性疾病的鉴别诊断中得到了广泛应用。临床常用的超声弹性成像技术包括实时组织弹性成像(real-time tissue elastography，RTE)和剪切波弹性成像技术(shear wave elastography，SWE)。有学者研究认为：RTE诊断甲状腺微小乳头状癌的敏感性、特异性、准确率可达96.7%、90.6%和92.5%[29，30]。万霞[31]对127个甲状腺微小结节的分析表明：RTE对诊断PTMC有较高的敏感度和特异度，有助于甲状腺良恶性病变的诊断和鉴别诊断，但单独应用RTE仍具有一定的局限性。SWE是一项新兴技术，其原理是在应变弹性成像基础上，得到弹性模量的绝对数值(EI)，应用超快速成像技术来跟踪捕获病变组织的形变，以剪切波实时速度信息反映组织的硬度。SWE是一种定量测量技术。有学者对67个甲状腺微小结节应用剪切波成像技术进行检测，结果显示以杨氏模量最大值为40 kPa作为阈值时，能获得较好的诊断效能[32]。文献[33]认为，平均剪切波速度大于3.1 m/s作为阈值是甲状腺微小乳头状癌的独立危险指标。

甲状腺微小乳头状癌结节与良性微小结节的弹性杨氏模量值存在一定的交叉重叠现象，这可能和病变的病理学基础有关[34]，也可能与结节部位，临近上、下极，或靠近颈部大动脉等有关。微小癌病灶体积较小，测量时受周围软组织叠加影响或病变早期组织纤维化程度轻等也是其影响杨氏模量的因素。即便如此，弹性成像技术为甲状腺微小癌的影像诊断提供了一个新颖、客观、方便、有效的诊断方法，为临床诊断提供新途径。

常规超声检查作为甲状腺微小乳头状癌的首选诊断方法，依然有着不可替代的作用。超声造影、超声弹性成像等新技术作为新的鉴别诊断技术，为甲状腺微小乳头状癌的诊断提供了新思路和客观、有效的诊断方法。研究证明多种超声技术的联合应用能提高超声医师对甲状腺微小癌的检出率及诊断准确率[35，36]。虽然这些新的超声诊断技术都具有一定的局限性，还需要大规模、多中心研究的循证依据，但同时也为未来超声界同仁提供了研究方向。