围绝经期干眼的中西医研究进展

乔令瑜，周维，徐宇秋，程娟

干眼是眼科常见的眼表疾病，其病因较多，发病机制复杂[1]。目前，我国干眼的发病率已达到21%～30%[2]，且发病率呈上升趋势。围绝经期女性是干眼高发人群，该时期女性干眼发病率高达89.5%[3]。目前临床对围绝经期干眼的治疗仍以干眼常规疗法为主，缺乏针对性的治疗手段。本文将近年来针对围绝经期干眼的中西医研究进展予以综述，以期为后续研究及优化治疗方案提供参考。

1 围绝经期干眼的西医认识

干眼的发生与性激素分泌异常关系密切[4]。性激素分布于人的睑板腺、泪腺、角膜等眼表组织中，并通过其眼表受体调控眼表的促炎因子表达和抗炎因子分泌，维持眼表稳态[5]。围绝经期女性由于性腺衰退，激素分泌下降，导致体内激素调节紊乱，促使眼表产生炎症反应，导致干眼的发生。有研究[6]显示，和干眼相关的眼部不适症状与月经周期中的性激素波动显著相关，围绝经期综合征患者的主诉中也常包含眼部不适。张宏等[7]研究发现，围绝经期干眼患者的结膜上皮细胞标志物CXCR3 阳性细胞表达率显著高于非围绝经期干眼患者的水平，推测围绝经期性激素水平的失衡可能导致CXCR3表达率增高，刺激眼表发生炎症反应。进一步研究[8]发现，CXCR3 与围绝经期全身性激素的变化虽无直接关系，但围绝经期干眼患者较非围绝经期干眼患者眼表炎症的发生以及炎性细胞的浸润更为明显，这提示眼表炎症与局部的性激素缺失有关。

1.1 雌激素

当前学术界普遍认为雌激素会对眼表产生促炎作用[6]，但也有与此相反的观点。SCUDERI 等[9]研究显示，补充植物雌激素可以显著改善绝经期后妇女干眼的症状和体征。Eduardo等[10]提出，雌激素对维持年轻女性眼表的生理功能有益，对老年女性则无益甚至有害。Truong 等[11]经过分析有关雌激素对干眼症状和体征影响的相互矛盾发现，认为雌激素并非直接作用于眼表，而是通过对雄激素的拮抗而实现对眼表功能的调控。赵萍等[12]发现，雌性大鼠去势后，血清雌二醇和睾酮水平均降低，泪膜破裂时间（tear break-up time，BUT）与泪液分泌试验（Schirmer I test，SIT）降低，给予性激素治疗后，眼表组织促凋亡及抑凋亡因子表达量即出现变化，推断性激素水平失衡可能是导致围绝经期干眼的原因。

1.2 雄激素

目前可以明确的是，雄激素可抑制眼表炎症，维持眼表稳态。雄激素作用于腺泡上皮细胞，与相应的脂质产生区结合，然后转录特定的基因以调控眼表脂质的分泌，维持眼表泪液正常分泌，对泪腺及睑板腺起保护作用[10]。围绝经期间体内雄激素水平明显偏低，睑板腺脂质分泌不足，导致蒸发过强型干眼[13]。同时，雄激素水平降低通过其眼表受体影响泪腺的正常分泌及免疫功能，泪液分泌水平及泪膜稳定性降低，将进一步对角膜及结膜产生损害[14]。

2 围绝经期干眼的西医治疗

干眼常规治疗手段包括泪液替代疗法、激素补充疗法、抗炎治疗、物理疗法等，均对围绝经期干眼有不同程度的治疗效果，其中正处于研发阶段的雄激素及拟雄激素类滴眼液有望在未来成为围绝经期干眼的特异性治疗药物。由于围绝经期干眼患者常伴有其他全身症状，因此，推荐进行眼科和妇科联合评估制定治疗方案。

2.1 泪液替代疗法

常见的人工泪液包括玻璃酸钠滴眼液、聚乙二醇滴眼液等，只能起到暂时缓解干眼症状的作用，寻求可针对围绝经期干眼病因治疗的滴眼液成为近期研究热门。有研究[15]认为，含有1%脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）的滴眼液治疗围绝经期干眼的效果更优于人工泪液。江威等[16]采用桑色素滴眼液治疗兔的围绝经期干眼，治疗后实验组各项指标均明显优于对照组，角膜上皮下神经弯曲度减小、密度增加，认为桑色素滴眼液可作为雄激素替代药物应用于围绝经期干眼的治疗中。雄激素及拟雄激素类滴眼液具有广泛的应用前景。

2.2 激素补充疗法

因围绝经期干眼与性激素缺乏有关，采用激素补充疗法（hormone replacement therapy，HRT）治疗围绝经期干眼成为可能。Jin 等[17]研究表明，围绝经期干眼患者接受HRT 后BUT延长，睑板腺功能明显好转。张素红等[18]采用HRT 联合聚乙二醇滴眼液点眼，治疗3 个月后实验组有效率达93.4%，获得良好疗效。Feng 等[19]纳入88 名绝经后1 年以上的干眼妇女，治疗组予HRT 疗法，发现HRT 可明显增加50 岁以下的干眼患者的泪液分泌量，并猜测HRT 对50 岁以上妇女疗效不佳，是由于该年龄段妇女眼表的雌激素受体缺失。Sumet 等人[20]对绝经后确诊为雄激素缺乏的干眼患者予低剂量的经皮雄激素治疗，证实经皮雄激素可在短期内缓解绝经后干眼患者的症状和体征，提高生活质量。此外，尚有11 例绝经后出现干眼症状的女性采用HRT 治疗后症状减轻的报道[11]。由于长期采取HRT 有可能增加妇女罹患卵巢癌的风险[21]，因此，需联合妇科对患者全身情况进行评估后谨慎采用HRT，以减少副作用的发生。

2.3 其他疗法

非甾体类抗炎药，如普拉洛芬滴眼液可显著抑制轻中度干眼患者的眼表炎症，中重度干眼患者可采用环孢素A（cyclosporin A，CsA）滴眼液或他克莫司（tacrolimus，又名FK506）滴眼液[22-24]，临床可视病情酌情使用。5%立他司特滴眼剂（商品名XiidraTM）作为细胞间黏附因子抑制剂类新药，治疗干眼效果明显，副作用轻微，已于近期获得FDA 批准，该药有望在干眼治疗领域发挥作用[25]。湿房镜、热敷等物理治疗手段对围绝经期干眼同样有效，尚有强脉冲光热能动疗法和热脉动疗法应用于干眼且效果良好的报道[26-27]。因此，建议采用物理疗法作为围绝经期干眼的辅助治疗措施，以提高治疗效果，增加患者舒适度。改变生活方式可促进干眼症状的缓解，如适量增加含ω-3 不饱和脂肪酸食物的摄入[28]、增加环境湿度、减少电子产品的使用等。由于围绝经期女性激素分泌水平降低，容易出现包括干眼在内的一系列身心症状，做好宣教及心理疏导工作，有助于缓解患者不适。

3 围绝经期干眼的中医认识

中医学未对围绝经期干眼有直接记载，可将其归为“白涩症”“干涩昏花症”等范畴。《诸病源候论》[29]曰：“夫五脏六腑皆有津液，通于目者为泪”，提出了脏腑与眼的密切关系。《素问·宣明五气篇》[30]记载：“五脏化液……肝为泪”，“肝开窍于目”，“肝受血而能视”，可见眼与肝的关系最为紧密。围绝经期女性，因肾虚于下，水不涵木，易致肝胆不和，气血受遏而目失所养，出现眼干、眼涩等不适症状。《古今医统·午后昏朦》[31]提出干眼为肾阴虚所致。女子绝经后全身生理机能衰退，肾气日衰，天癸耗竭，肝血亏损，脏腑精气不能上输于目；日久则虚火内生，灼伤目珠，导致干眼的发生。《证治准绳》[32]记载：“治惟滋阴养水，略带抑火，以培其本”，认为干眼总属虚证，治以滋阴为要，辅以清热之法。由上可知，围绝经期干眼的发生与肝、肾等脏腑的功能失调密切相关。

围绝经期干眼患者常伴有潮热汗出、心悸失眠等其他不适，在本院就诊的围绝经期干眼患者的证型也以肝郁气滞、肝肾阴虚为多。对该病的诊断应综合患者眼部及全身症状进行辨证，以明晰治疗方案。

4 围绝经期干眼的中医治疗

中医具有“一人一法”“一人一方”的诊疗特色，可针对患者的病情差异，运用中药内服、外治、针灸等多种手段对包括围绝经期干眼在内的一系列围绝经期症状进行治疗，疗效确切，安全可靠，患者接受度高。近年来鬼针草、密蒙花、淫羊藿等眼科常用中药陆续被证实具有拟雄激素作用，成为当前研究热点，并受到临床广泛应用。

4.1 复方

李群英等[33]采用一贯煎加味治疗围绝经期干眼，认为玻璃酸钠滴眼液点眼加用一贯煎加味对围绝经期干眼具有良好治疗效果。杨华等[34]应用温肾逍遥汤口服治疗，认为温肾逍遥汤对围绝经期干眼患者的眼部症状和各项观察指标均有效，该研究还发现温肾逍遥汤可升高雌激素水平，缓解全身症状，提高患者生活质量。于静等[35]观察葆青汤治疗围绝经期干眼的疗效，总有效率达92.1%，显示葆青汤可缓解围绝经期干眼患者主观症状，改善干眼各项指标。

4.2 针刺

大量研究证实，针刺可促进泪液分泌、提高泪膜稳定性、抑制眼表炎症反应，有助于恢复眼表稳态。Liu 等人[36]对围绝经期干眼患者采用针刺睛明、攒竹、丝竹空等眼周穴联合人工泪液治疗，治疗组眼表疾病指数（ocular surface disease index，OSDI）评分、BUT 均有改善,认为针刺疗法可有效缓解干眼症状及体征。廖良等[37]针刺睛明、承泣、丝竹空、鱼腰及全身穴位加人工泪液治疗,结果显示，针刺治疗可减轻干眼症状，改善干眼检查指标，提高视觉质量,对患者情绪亦有改善。段小莉等[38]采用腹针联合玻璃酸钠滴眼液治疗围绝经期干眼，患者主观症状及干眼检查指标改善幅度均明显优于对照组，猜测腹针可能对围绝经期女性体内激素水平具有调节作用。

4.3 外治

中药外治包括中药制剂滴眼、中药熏蒸等，可使药物直接作用于眼部，维持局部药物浓度，持续发挥药效。彭晓芳等[39]采用密蒙花滴眼液对去势雄兔滴眼，4 周后雄兔干眼各项指标均有改善，结膜中炎性因子表达量下降，MUC5AC 蛋白表达量增加，认为密蒙花滴眼液对去势雄兔眼表炎症有改善作用。邵毅等[40]采用鬼针草滴眼液对去势雌兔滴眼，证实鬼针草滴眼液治疗围绝经期兔的干眼有效。因中药制为滴眼液的技术难度较高，因此临床大多选择中药熏蒸疗法。陈亚娟等[41]采用杞菊甘露方熏蒸加玻璃酸钠滴眼液治疗围绝经期干眼，治疗后试验组各项临床指标的改善程度均优于玻璃酸钠对照组，认为杞菊甘露方熏蒸加玻璃酸钠滴眼液可提高泪膜稳定性，促进角膜上皮修复，缓解干眼不适症状。

5 动物模型的建立

建模动物可选用大鼠、小鼠、兔。目前围绝经期干眼最常用的建模方法是双侧卵巢切除法，该法简单易行，可使动物性激素水平迅速下降并达到干眼判定标准。但此类模型更符合绝经后女性的激素水平，不能准确模拟出女性围绝经期体内性激素的复杂变化。选用自然衰老（15 个月龄）或4-乙烯基环己烯(4-vinylcyclohexene,VCH)的代谢物4-乙烯基环己烯双环氧化物(4-vinylcyclohexene dioxide,VCD)注射形成的动物模型与人的围绝经期激素水平变化贴近[42]，或更适用于探究围绝经期干眼与性激素变化的复杂关系。此外，在探讨雄激素及拟雄激素类药物对雄激素缺乏型干眼的影响时，尚可选用非那雄胺造模或去势雄性动物。

6 小结

综上所述，围绝经期干眼与性激素具有密切关系。性激素通过其眼表受体调控眼表的促炎因子表达和抗炎因子分泌，对维持眼表稳态具有重要作用，女性围绝经期性激素水平下降，眼表稳态遭到破坏，进而导致围绝经期干眼的发生。目前可以明确的是雄激素在眼表具有抗炎作用，而雌激素对于眼表的作用则看法不一。性激素在围绝经期干眼发生发展过程中的具体作用机制有待进一步研究。围绝经期干眼发病率较高，然目前临床缺乏围绝经期干眼的特异性治疗方法。近期已有雄激素及拟雄激素滴眼液用于动物及临床实验中，并取得了较好疗效。基于围绝经期干眼患者常合并有其他围绝经期症状，在临床治疗中需视患者个体情况，联合妇科进行综合评估，谨慎采用HRT。中医治疗围绝经期干眼有其独特优势，中药内服、针刺、熏蒸等方法均有不同程度的治疗效果，且可兼顾患者全身症状进行治疗，安全可靠，患者接受度高。因此，在围绝经期干眼治疗方案中应以中医治疗为主要手段，辅以眼部抗炎人工泪液补充等手段。