射血分数保留性心力衰竭的中西医研究进展

傅凯莉，张富

(1.福建中医药大学，福建 福州 350122；2.福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 350004)

0 引言

随着人口老龄化，心力衰竭的患病率逐年增加。一项美国心脏协会研究推测，至2030年将有近850万美国人患有心力衰竭，其中约600万人的年龄>65岁[1]。射血分数保留性心力衰竭(heart failure preserved ejection fraction，HFpEF)是心力衰竭的主要分型之一，约占心力衰竭患者的50%。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]中将HFpEF定义为具有心衰症状和(或)体征，左室射血分数(left ventricular ejectionfraction，LVEF)≥50%，且利钠肽升高，并符合下列至少1条：(1)左心室肥厚和(或)左心房扩大；(2)心脏舒张功能异常。(在诊断不明确时可进行负荷超声心动图或有创检查明确左心室充盈压是否升高)。有研究表明超过90%的HFpEF患者年龄≥60岁，可见随着寿命的延长，HFpEF将成为重大的影响人们健康的公共问题[3]。HFpEF具有复杂、尚未明确的病理生理学机制，且临床常表现为由多种合并症、系统性炎症、多脏器损伤引发的全身性综合征，可伴有心外表现和心脏异常，具有异质性和表型多样性的特点，因此易造成诊断不及时或漏诊的现象，阻碍了HFpEF治疗研究的进展。

流行病学资料显示，HFpEF患者的大多数死亡是心血管死亡，但HFpEF的非心血管死亡比例高于HFrEF，HFpEF的死亡率有49%来自非心血管原因，而HFrEF的死亡率为36%[4]。目前针对HFpEF的早期识别以及阐明治疗相关的HFpEF表型亚群仍处于相对空白阶段，因此早期重视、识别HFpEF，并积极采取有效的干预手段控制该病进展是目前亟需解决的问题。从治疗角度，HFpEF的西医治疗手段有限，主要是针对心脑血管危险因素、临床表现、循环免疫代谢相关的慢性病、合并症等采取个体化的综合性治疗，而中医治疗讲求“整体观念”“辨证论治”，主要是针对疾病发生发展过程中某一特定阶段的外在表现(症)，从而辨析其本质(证)，并给予遣方用药、中医外治等方式进行干预。本文通过回顾、总结近年来HFpEF的中西医临床研究及相关文献，从中西医不同角度阐述对HFpEF的认识，以改善心力衰竭患者的生存质量、降低再住院率为目标，希望能充分发挥中西医结合治疗的优势，为HFpEF的临床防治提供参考思路。

1 西医学对 HFpEF 的认识

1.1 HFpEF 的发病机制

HFpEF的发病机制主要与炎症、氧化应激增加、内皮功能障碍、微循环和自动调节受损、舒缩功能障碍、能量代谢异常、间质纤维化等密切相关。本文主要从以下3方面阐述。

1.1.1 全身慢性炎症及微血管病变

HFpEF患者常存在多种合并症，大部分会导致全身的炎症状态和微血管病变，明显表现为血浆中炎症生物标志物(如可溶性白细胞介素1受体样1、C反应蛋白和生长分化因子15等)水平的升高。慢性炎症可影响肺、心肌、骨骼肌和肾脏等，从而导致不同的HFpEF表型，包括肺动脉高压、心肌重构、运动时骨骼肌氧摄取不足和肾脏钠离子潴留等。心肌重塑和功能障碍与冠状动脉内皮细胞微血管炎症密切相关，表现为内皮细胞粘附分子的表达(如血管细胞粘附分子和E-选择素)及血管活性氧的生成增加，粘附分子的表达吸引浸润的白细胞分泌转化生长因子β，使成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，促进间质胶原沉积，同时活性氧的增加，可导致一氧化氮生物利用度降低以及过氧亚硝酸盐的产生，进而心肌细胞弹性下降，顺应性降低[5]。

1.1.2 心肌能量代谢异常

心脏衰竭的特点是心肌能量受损，主要包括三个方面[6-10]： (1)线粒体结构和功能异常：心室舒缩功能是消耗能量的过程，线粒体减小，细胞器呼吸不良、线粒体膜电位降低、膜渗透孔打开等可导致ATP合成减少，心肌细胞的能量供应减少； (2)基底利用率的变化：由于线粒体结构和功能异常和电子传输链活性受损，衰竭的心脏从脂肪酸代谢转变为葡萄糖代谢。线粒体葡萄糖氧化显著降低，再加上糖酵解速率的增加，导致糖酵解和葡萄糖氧化之间的不匹配，这种不配导致心脏产生的乳酸和质子增加，导致细胞内钠和钙过载，心脏效率和功能下降；(3)细胞内钙超载：细胞内钙过载不仅由心肌葡萄糖氧化的减少引起，而且由肌质/内质网Ca2+-ATP酶(SERCA2a)的功能受损引起，SERCA2a通过将Ca2+从细胞质输送到肌质网来调节心肌细胞的收缩和舒张。

1.1.3 心脏结构功能异常

HFpEF心脏结构改变主要包括心肌细胞肥大、不同程度的心肌间质纤维化和毛细血管稀疏，长期可进一步导致功能改变，使心肌细胞僵硬度增加、心肌弹性减小，从而心肌的顺应性降低，舒张功能障碍，引起左心室肥厚、左心房增大、肺动脉高压、肺充血、心力衰竭等表现[11]。肌联蛋白参与心肌细胞骨架的组成，可调节心肌张力与紧张度，且肌联蛋白磷酸化水平降低是导致顺应性降低和舒张功能障碍的关键机制，因此细胞顺应性的调节与心肌细胞纤维化和细胞内肌联蛋白的变化紧密相关[12]。

1.2 HFpEF 的治疗

近年来，在药物治疗方面，尚无统一的、指南推荐的诊疗方案以用于改善HFpEF患者症状、体征及预后，这多因HFpEF是一种异质性较强的综合征，其复杂的病理生理机制、多样的临床表型、循证医学证据的缺乏等都是造成研究障碍的关键原因。目前针对HFpEF患者主要采取综合性治疗手段，相关研究表明对已确诊的HFpEF可进行经验性治疗，主要药物包括盐皮质激素受体拮抗剂(如螺内酯)、磷酸二酯酶-5抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂以及部分控制血糖药物(如钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和二肽基肽酶4抑制剂)等，以达到早期干预、改善症状、治疗合并症的目的[13-15]。

2 中医对HFpEF的认识

2.1 HFpEF中医病名

心力衰竭的主要临床表现为呼吸困难、体力活动受限和体液潴留等，在古代中医文献中，虽然无“心力衰竭”病名，但关于心力衰竭相似症状的描述有详细记载，故众医家常将心力衰竭归于“心痹”“心咳”“心水”“心胀”等中医证名之中。《素问·痹论》曰：“脉痹不已，复感于邪，内舍于心……心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘，嗌干善噫，厥气上则恐”，又《素问·五脏生成》：“赤脉之至也，喘而坚，诊曰有积气在中，时害于食，名曰心痹，得之外疾，思虑而心虚，故邪从之”，二则条文均阐述了心痹的病因及发作特点，认为心痹是由脉痹发展而来，其主要诱因为外邪内扰于心，日久痹阻心脉，出现脉结、代、涩，心悸、胸闷短气等表现，因心主血贯肺，故严重时可出现喘促的征象，这与现代医学对心力衰竭特征及发病机制的认识一致。“心咳”一词亦记载于《黄帝内经》之中，《素问·咳论》曰：“心咳者，其状引心痛，喉中介介如梗，甚者喉痹咽肿。心咳经久不已，传入小肠，其状咳则矢气……久咳不已，三焦受之，三焦咳状，咳而腹满，不欲食饮，此皆聚于胃，关于肺，使人多涕唾而面浮肿气逆也。”此处“心咳”主症可见心痛、矢气、腹满、不欲食、水肿诸症，说明该病不仅累及于心，还可与肺、胃、三焦、小肠等脏腑密切相关，现代医学认为右心衰主要表现为体循环瘀血，常出现胃肠道症状和全身水肿的征象，这与所述“心咳”相似。“心水”是由张仲景提出，于《金匮要略》中有相关记载，如：“心水者，其人身重而少气，不得卧，烦而躁，其人阴肿”；“心水为病，其脉沉，属少阴”；“夫病人饮水多，必暴喘满，凡食少饮多，水停心下，甚者则悸，微者短气”；“水在心，心下坚筑，短气，恶水不欲饮”等。此处“心水”病证的病机主要为水属阴邪，心为火脏，水克火，易伤阳气，阳气亏虚，无力推动血行，血不利则为水，瘀阻于皮下、脏腑组织之间而成水肿，又心阳虚衰，无以蒸腾水液，凌心射肺，脾失健运，肾失气化，故出现心悸、喘促不得卧、气短、烦躁、食少、颜面及下肢水肿等一系列症状，这与现代医学中慢性心力衰竭的发病特点具有共通性，如左心衰的典型体征表现为端坐呼吸、水肿，且由于心、肾功能相互影响，急剧加重所致的心肾综合征也是心衰患者常见的危重病证。《灵枢·胀论》曰：“心胀者，烦心短气，卧不安”；《华佗神方·卷一》曰：“心胀则短气，夜卧不宁，时有懊侬，肿气来往，腹中热，喜水涎出，凡心病必日中慧，夜半甚，平旦静”，心力衰竭的临床表现中夜间阵发性呼吸困难、咳粉红色泡沫痰、心悸、身肿等症状与古籍中提到的“心胀”也极为相似。

根据心力衰竭的临床表现，心衰属于中医学心悸、水肿、喘证、心痹、痰饮、胸痹等范畴。1997年10月由国家技术监督局颁布实施的国家标准规范了“心衰”的病名，并定义为：“因心病日久，阳气虚衰，运血无力，或气滞血瘀，心脉不畅，血瘀水停，以喘息心悸，不能平卧，咳吐痰涎，水肿少尿为主要表现的脱病类疾病”，说明了当代中医在继承经典的基础上勇于创新，不断丰富中医学的诊断，促进传统医学与现代医学之间的碰撞、沟通和交流[16]。

2.2 HFpEF病因病机

心衰，顾名思义病位在心，根据“五行相生相克”“六经传变”等理论推断心脏虚损可累及肺、脾、肝、肾等诸脏，而诸脏虚损又可进一步使心脏虚损加重。心气虚，渐及心阳虚，心气虚不能行血，心阳虚不能温通血脉，血脉瘀阻，心脉失养而发心悸、气短等症，日久累及脾、肾，致脾肾阳虚，不能化气行水，水饮上凌心肺，故见咳痰、水肿、尿少等。《血证论》“水病累血，血病累气”，水停致血瘀加重，血瘀使心气愈虚，若日久迁延不愈，可引发心阳暴脱或阴阳离绝等危重表现。根据心衰发病特点发现，复感外邪、情志刺激、劳倦体虚、饮食不节、妊娠分娩等常是诱发心衰发生发展的重要因素。近年来，对于心衰病因病机的认识也已基本达成共识，即认为本虚标实为其病理特点，该病多先虚后实，以气虚、阳虚、阴虚为本，以致气滞、血瘀、水饮、痰浊等病理因素内结的过程。努力帕尔·再丁等[17]研究表明HFpEF患者本虚以气虚、阴虚为主，标实以痰饮或血瘀为主。彭菊琴等[18]采用因子及聚类分析发现HFpEF主要以气虚血瘀、水湿泛溢、痰阻心脉、心肾阳虚证为主，且总结出HFpEF随着心功能II、III级到IV级的演变，证型逐渐从气虚血瘀、水湿泛溢证向痰阻心脉、心肾阳虚证转化。赵志强等[19]在针对HFpEF的流行调查研究中发现其中医证素主要以气虚、血瘀为主，而在此基础上与HFrEF相比，认为HFpEF患者在虚性证候要素中阴虚更为突出，而实性证候要素以痰浊更为突出。

2.3 HFpEF辨证论治

目前国内尚无统一的心衰中医辨证分型标准，结合大多数临床研究，本文主要将HFpEF分为心肺气虚证、气阴亏虚证、心肾阳虚证、阳虚水泛证、气虚血瘀证、痰瘀互结六证。

2.3.1 心肺气虚

张景岳曰：“心与肺，二阳藏也，心移寒于肺者，君火之衰耳，心火不足则不能温养肺金，肺气不温，则不能行化津液”，故心气衰，则心失所养，肺络受损，肺朝百脉失节，肺失宣降，故水道通调受阻，津液代谢失常，以致水饮内停，常表现为心悸、烦躁，呼吸困难，不能平卧，咳喘，咯吐粉红色泡沫痰等症状。方晓江等[20]在西医规范化治疗HFpEF(心肺气虚证)的基础上，联合中药汤剂防己黄芪汤加减以补肺益心，达到了提高HFpEF疗效的目的，并认为其对sST2和gal-3水平有一定的下调作用。

2.3.2 气阴亏虚

心主血脉，心气是推动血脉运行的动力，若心阳气虚日久，则脏腑血脉无以充养，又由于阴阳互根互用，阳损及阴，阴随气耗，营阴不能内守，故表现为气阴两虚之证，因此心衰者可见心悸、胸闷、自汗、心烦口干、失眠、气短乏力等症状，活动后尤甚。刘文豪[21]运用毛静远教授以滋阴清热活血功用为主的经验方(养阴舒心方)治疗HFpEF，发现其可有效提高临床疗效，具有积极的作用。涂明玉[22]通过应用具有益气养阴之效的益心生脉颗粒(组成：生脉饮合炙甘草汤加减)干预HFpEF，发现该方可显著改善患者的病情及预后。

2.3.3 心肾阳虚

《慎斋遗书》曰：“心肾相交，全凭升降。而心气之降，由于肾气之升；肾气之升，又因心气之降”，心肾为水火相济之脏，心衰日久及肾，心阳虚衰无以温养肾阳，肾阳失助，纳气失司，温煦无权，故水饮内停，上凌心肺，泛溢肌肤，以致心悸、咳喘、水肿并见。邱鸿伟等[23]认为心肾阳虚型是慢性心衰的主要辨证分型，研究以益气温肾壮阳为则，联合运用参附汤合葶苈大枣治疗心肾阳虚型慢性心衰具有显著临床效果。

2.3.4 阳虚水泛

心阳不振，无力温化水饮，则水湿停滞，又心阳根于肾阳，肾阳不振，膀胱气化失司，津不化气而为水，故见心悸、气促、浮肿、尿少。母病及子，心阳虚致脾阳虚，脾失健运无以制水，故可见腹胀，脘闷纳少，恶心呕吐。吴欣[24]以益气温阳，活血利水为法，联合应用强心胶囊治疗阳虚水泛型老年性HFpEF，研究发现在西医基础上联合该中药制剂在临床治疗上具有优势。

2.3.5 气虚血瘀

众多医家认为气虚血瘀是贯穿HFpEF发生发展的基本病机，气虚为本，血瘀、水饮为标，乃气虚血瘀证也。心病日久，损耗心气，无力行血，以致脉络瘀阻，血脉运行不畅，故见血瘀证候，如心悸气短，两颧暗红，口唇发绀等。又《金匮要略》曰：“血不利则为水”，血行不畅，津液输布失常，水液泛溢肌肤，故见水肿、腹胀。马爱玲等[25]运用舒心活血方(补阳还五汤合桃红四物汤加减)益气活血，以治疗HFpEF，研究表明其具有显著改善患者舒缩功能，提高临床疗效的作用。

2.3.6 痰瘀互结

心为君主之官，与五脏密切联系，又有“百病皆由痰作祟”“久病多瘀”之说，反映心之病变与痰、瘀密切相关。脾失健运，气血生化乏源；肺失宣降，水道不利；肝失疏泄，气机阻滞；肾气亏虚，温煦无权，其中各脏腑功能失常均可导致津液布散失常，进而聚痰成饮，瘀阻脉道，以致心脉运行不畅，发为心衰。由此可见，心衰的常见病理产物非痰饮、瘀血莫属，“痰瘀互结”是心衰由痰致瘀，由瘀致痰，互为影响的发生发展的病变过程。因此可通过消除痰、瘀之邪，使水道通调，脉道通畅，心气得以恢复。尹嘉等[26]认为HFpEF的基本病机是由于气血亏虚以致痰浊瘀阻脉络所致，故研究中联合降浊通络颗粒治疗HFpEF，发现其可有效减轻临床症状及提高生活质量。

3 小结与展望

由于HFpEF病因和发病机制尚未明确，且HFpEF患者以老年人居多，常伴发多种慢性疾病，临床症状较为复杂，故目前针对HFpEF的治疗方案仍在探索研究阶段，多以专家共识的方式提出，缺乏循证医学数据的支持，因此如何在基于现代精准医学模式中，联合中医药特色，利用中西医结合治疗优势，使HFpEF患者的诊疗方案个性化、最优化，探索总结出更加高效、科学的诊断治疗方案，已成为临床治疗HFpEF人群的一个重要研究方向。