心脏死亡器官捐献供肾质量的研究进展

帕合努尔·孜亚丁，刘泽惠，桑晓红

（新疆医科大学第一附属医院肾脏病中心，新疆 乌鲁木齐 830000）

0 引言

目前，全世界大约有超过300万人正在接受肾衰竭治疗，预计截至2035年，这一数字将增加超过500万人[1]。慢性肾脏病发展并严重化的最终表现是终末期肾脏病(ESRD)，发病率较高，为十万分之一，至今为止，最有效的治疗方法为肾移植[2]，相比于血液透析，肾移植具有更好的经济效益[3]，且可明显患者的生活质量[4]。我国，等待肾移植的人有25472人，中位等候时间为17.5个月，大多数等待肾移植的患者已开始透析治疗，其间151名患者从等候名单中移出，88.7%的患者接受肾移植手术[5]。根据中国人体器官捐献管理中心官方数据显示，截至2021年7月6日，我国已累计实现器官捐献35030例，捐献器官103923个，捐献志愿登记人数为3557022人[6]。世卫组织估计，每年大约进行12万例器官移植；然而，这一移植数量只能解决全球每年10%的移植需求。因此，如何扩大器官来源，解决器官短缺，以及如何正确的评估来自死者的肾脏是当务之急。

1 心脏死亡器官捐献肾移植的发展及潜能

早在1954年美国医师Merrill成功实施了首例活体亲属肾移植手术，我国自1960年在吴阶平院士的带领下实施了首例人体肾脏移植。近年，我国器官移植的来源发生了深刻的变化，自2015年1月，中国公民逝世后器官捐献(donation after citizen-death，DCD)已成为我国在亲属活体器官捐献以外的唯一合法的器官来源。DCD也被称为无心跳捐献(no heart beating donation，NHBD)，是指根据血液循环标准，对判定为死亡的患者实施的器官捐献，按发生心脏骤停的临床情况从而分为可控型(cDCD)和不可控制型(uDCD)两大类。DCD最常被重症监护室和急诊室考虑。循环系统死亡后可控型(DCD)是指患者应用机械辅助极大程度的来维持生命，且在撤离机械支持后很快会发生死亡的。循环系统死亡后不可控制的捐赠(uDCD)来自患者在医院或医院外发生不可控制的心脏骤停，这些患者在到达医院时被视为死亡(马斯特里赫特1类)[7]或“复苏失败”(马斯特里赫特2类)。还有一部分的DCD是在获取器官前患者已经诊断为了脑死亡并突发心脏骤停(马斯特里赫特Ⅳ类)。在全世界每年5500万人死亡中，因心血管和呼吸系统疾病导致的死亡人数超过2000万，理论上这些疾病是DCD的重要来源，此外每年发生的交通事故死亡人数也在上升中，这极大的扩大了捐赠池，且可能为许多患者和家庭提供捐赠途径，以及解决器官持续短缺的问题[6]。

2 DCD肾移植的优缺点

在过去的几年中，由于扩大捐赠池的必要性，DCD的利用率有所提高，除了DGF和感染性并发症的发生率较高和患者生存率较低外，这种移植保证了移植功能方面的良好结果[8]。且DCD供体在术前已完善相关的检查，能够较好的避免传染病及移植禁忌证，保障了移植肾的安全性。一些国内移植中心的数据，显示出亲属肾移植并没有在肾功能方面表现出特别的优势。最近的文献表明，在长期的随访过程中，DCD肾移植受者与亲属活体肾移植受者的远期预后并无明显的差别。另一方面，DCD捐赠通常是一个不确定的过程，丢弃率高。尽管每年的捐献人数在上升，但是整体数量仍较少，不能够满足大需求。DCD供体在抢救过程中可能出现低血压休克、低氧血症、失血性休克等情况，致使供体肾脏可能会出现急性肾损伤。严重感染是DCD移植后早期的一个挑战。且多项研究表明DCD肾移植除有较高的DGF发生率外，急性排斥率也较高，重症监护病房(ICU)供体感染时间长，受者免疫抑制状况差，是严重感染的主要原因。有研究表明，除了受者的危险因素外，捐赠者的质量，与肾脏损伤的短期和长期预后相关，也是一定程度上决定着肾移植后存活率及并发症的重要因素[9]。

3 DCD供肾质量评估

据先前报道，接受DCD供肾的患者也有更高的风险发生并发症，包括肾功能不全。有多项研究表面，除了受者的危险因素外，供体质量也是决定肾损伤长期预后的重要因素。供体匹配度、供体高肌酐和供体死因、高血压和糖尿病等慢性损害肾脏病史、年龄、冷-热缺血时间、留置导尿管天数、及重症监护病房(ICU)住院时间、肾移植术后原发性移植无肾功能(Primary graft nonfunction，PNF))和移植肾功能延迟恢复(DGF)是目前较为公认的DCD供肾评估危险因素，与肾移植术后并发症和死亡率密切相关。供体高血压、糖尿病、供体高肌酐和脑血管意外死亡可能增加DGF和移植物丢失的风险[10]。一般认为DCD移植与原发性无功能(PNF)和延迟性移植物功能(DGF)的高风险相关。

3.1 供受体的移植免疫学评估

肾脏移植被认为是同种异体移植，因为器官来自同一物种，但不同的基因组成，因此移植物被认为是“外来的”[11]。因此，我们需要在术前需要选择相容的供体来降低排斥反应的发生率。匹配有两种类型，血型匹配和组织相容性匹配(HLA分型)。血型主要有四种A型、B型、O型、AB型，O型被认为是万能供者，因其不具备A型或B型的抗原，则会对这两种抗原都会产生免疫反应，因此，O型血患者只能接受O型血的器官捐赠。AB型被认为是普遍接受者，因为AB型同时具有两种抗原，A型会产生针对B的免疫反应，反之亦然。组织分型中主要关注的分子是MHC分子，然而由于MHC的多基因性和多态性，匹配难度很大[12]。因此在匹配中更关注的是尽可能匹配HLA-A.HLA-B和HLA-DR[13]，且研究表明HLA匹配时，移植物存活率提高20%。[14]因此供体越相容，移植物的存活率越高。

3.2 供体年龄

供体年龄的增加是影响肾移植存活率的一个重要因素。供者选择年龄在比较研究中，包括来自国家和大型中心数据库的数据，对DCD肾移植进行多变量风险分析，供者年龄是PNF、DGF、移植后1年肌酐清除率和移植物存活率的独立风险因素，与40岁或40岁以下的供者相比，60岁或60岁以上的供者进行DCD肾移植时，移植失败率更高，可能增加一倍以上[15]。当考虑供者年龄对移植结果的影响时，重要的是要注意，登记分析可能包括一个选择偏差，因为年龄较大的供者肾可能只会在其他方面被认为具有特殊品质时被选择移植[16]。与移植结果独立相关的其他供体因素包括高血压病史和供体死前血清肌酐，尽管这些变量的关联强度远小于供体年龄。虽然老年供者移植肾的存活时间比年轻供者短，但对于年龄大于60岁的患者，接受年龄较大的ECD供肾移植与为等待SCD供肾而继续透析的患者相比，相对生存获益已被证实[17]，且有助于提高生存质量并节约医疗成本。

3.3 肾脏缺血损伤

根据《中国移植器官保护专家共识(2016版)》，肾移植后的效果在供肾热缺血时间>20min时明显下降，而供肾可接受的最长热缺血时间为60min，体外保存期间的冷缺血损伤不应超过24h[18]。多项研究证实了冷缺血时间的延长会明显影响肾移植预后。有一项团队对4680例DCD肾移植术中热缺血时间进行了统计分析，得出了热缺血时间为20-40min更有助于肾功能的恢复。另一项表明了17例肾移植冷缺血时间超过24h甚至30h都会使移植肾功能延迟恢复(DGF)发生率大幅升高[19]。小样本研究发现2例DGF肾脏的冷缺血时间为(18.6±1.6)h，显著长于非DGF组肾脏(10.8±4.1)h[20]。一项法国团队回顾性分析了3898例肾移植患者，得出冷缺血时间每延长1h移植肾丢失率把都会成比例增加，经过30h冷缺血的肾脏移植后丢失率比6h冷缺血高出近40%的结论[21]。与热缺血时间比较而言，冷缺血时间是相对来说比较可以控制的，所以在围手术期提高肾移植手术的成功率的办法是应该尽量的缩短冷缺血时间。

4 问题与展望

供肾的短缺使公民逝世后器官捐献增加，然而DCD的巨大潜力尚未实现，DCD不仅可以增加器官移植的可获得性，还可以为更多的患者提供捐赠的机会。成功实施DCD计划的国家主要通过建立国家道德、专业和法律框架来解决DCD途径所有方面的公共和专业问题。稳健的DCD计划在对其他捐赠类型的比率影响最小的情况下增加了捐赠池[22]。如果要使器官短缺甚至部分地与持续的需求相协调，未来的死亡捐献必须包括DCD和离体器官修复。然而，即使是标准的DCD项目的大规模扩展也无法解决全球器官供应不足的问题，且供肾质量与肾移植预后密切相关，这推动了对提高器官质量和防止不必要地丢弃DCD器官方法的研究。