恶性肿瘤相关急性肾损伤的研究进展

邱艳梅，李莹

(重庆医科大学附属第一医院，重庆 404100)

0 引言

恶性肿瘤是全球第二大死因，仅次于心血管疾病，在2017年估计有960万人死于各种形式的恶性肿瘤，随着肿瘤的早期筛查诊断及治疗方面的不断发展，肿瘤患者的生存期延长，肿瘤相关AKI的发也逐渐呈上升趋势，影响肿瘤患者的生存及预后，因此早期识别AKI、明确相关病因及早期干预对改善肿瘤患者的预后十分重要。

1 流行病学

AKI是恶性肿瘤本身或其治疗过程中的一种常见并发症，其发病率随AKI的诊断标准、肿瘤类型及分期不同而具有较大差异。丹麦的一项研究随访了37267个新诊断为恶性肿瘤患者的1年和5年AKI的发病率分别为17.5%和27%，其中1年内发生AKI(较基线值升高50%)风险最高的恶性肿瘤为肾癌(44.0%)，其次为肝癌(33.0%)或多发性骨髓瘤(31.8%)[1]。美国德州安德森癌症中心对2006年收治3558名癌症患者采用改良RIFLE(Risk、Injury、Failure、Loss、ESRD)标准，发现12%的住院患者有AKI，其中Risk(危险)、Injury(损伤)、Failure(衰竭)的发生率分别为68%、21%和11%，4%的患者需要透析[2]。一项在中国25家综合医院和儿童医院进行的全国性队列研究发现AKI(KDIGO标准)的总发病率为7.5%，发病率最高的三种肿瘤类型是膀胱癌、白血病和淋巴瘤，AKI组住院死亡率(12%)高于无AKI组(0.9%)[3]。大量的研究表明严重的AKI与住院死亡风险、住院时间延长和每日费用增加有关[2-5]，需要肾脏替代治疗的危重肿瘤患者的28天死亡率高达66%-88%。存在以下情况的恶性肿瘤患者会有较高的AKI风险，如病情危重、接受造血干细胞移植、肾细胞癌切除术后以及因淋巴瘤或急性白血病行诱导化疗的患者。

2 肿瘤相关AKI的诊断

关于AKI的诊断标准众多，比较公认的是2004年的RIFLE标准、2007年的AKIN网络标准和2012年的KDIGO标准，所有这些分类标准都仅仅依赖于肾功能指标(肌酐和尿量)，而血清肌酐是肾损伤相对晚期的标志物，因此在AKI诊断的敏感性和特异性方面有局限性。新的尿液生物学标志物可能对AKI的早期诊断方面更加敏感，如胱抑素C、中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(NGAL)、白细胞介素-18(IL-18)、肾损伤分子-1(KIM-1)、肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)等，但这些新型生物学标志物对肿瘤患者AKI的预测价值还需进一步研究。

3 多发性骨髓瘤与AKI

血液系统恶性肿瘤发生AKI常见于多发性骨髓瘤(MM)、淋巴瘤和白血病。大约有50%MM患者会在病程的某一阶段发生AKI[6]，部分病人以急性肾衰竭起病。MM患者发生AKI的常见原因有轻链管型肾病、轻链相关近端肾小管损伤、轻链沉积病、轻链淀粉样变性、电解质紊乱以及其他因素，如脓毒血症、容量不足、肾毒性药物使用等。在尸检或活检研究中，轻链管型肾病是多发性骨髓瘤肾脏受累患者中最常见的原因，可占33%-60%以上，其机制为血清游离轻链(FLCs)经肾小球滤过后与肾远曲小管和集合管上的T-H蛋白(Tamm-Horsfall protein)结合，形成不溶性管型阻塞管腔，从而形成局部炎症导致肾小管损伤。另外血清FLCs在近端肾小管细胞中被megalin和cubilin受体系统内吞，FLCs的溶酶体降解可以激活NF-KB通路，从而产生炎性因子及活性氧导致肾小管损伤及纤维化[7-8]。AKI的发生与MM患者预后不良相关，有研究显示MM诊断时血浆肌酐浓度正常的患者的中位总生存期为36个月，而中度和重度肾功能衰竭患者的中位生存期分别为18个月和13个月[9]。因此早期识别及干预十分重要，对于存在AKI高危因素的MM患者应密切监测，避免AKI的发生，以急性肾衰竭起病的患者怀疑MM时应尽快完善血清游离轻链检测以及血清和尿液蛋白电泳，必要时行肾脏活检明确诊断。管型肾病治疗最重要的是快速降低血清游离轻链水平，沙利度胺、来那度胺、硼替佐米和卡非佐米等药物可通过不同的方法快速降低FLCs浓度，硼替佐米是首个治疗MM的蛋白酶体抑制剂，研究已经显示硼替佐米可改善肾衰竭骨髓瘤患者的肾功能及生存率[10]。高截留量血液透析是一种可以体外清除血清FLCs的方法，与普通血液透析膜相比膜孔径更大，更利于血清FLCs的祛除，但尚未明确其在改善肾脏预后方面的作用。

4 造影剂与AKI

恶性肿瘤患者在病程中经常行增强CT检查来明确疾病的诊断、分期以及评估疗效，近年来随着恶性肿瘤患者的生存期的延长，在随访过程中，也逐渐发现肿瘤患者的各种急慢性肾脏病，而其中造影剂相关急性肾损伤(Contrast-induced acute kidney injury，CI-AKI)值得关注，由于常常不能判断造影剂与AKI的直接因果关系，欧洲泌尿生殖放射学会(ESUR)将之称为造影剂后急性肾损伤(Post-contrast acute kidney injury，PC-AKI)，被定义为血管内注射造影剂48-72h内，血清肌酐升高>0.3 mg/dL(或>26.5µmol/L)或>1.5倍基线值[11]。住院患者使用造影剂导致AKI约占所有病因的11%左右，肿瘤患者由于同时使用肾毒性药物、抗肿瘤治疗以及频繁CT增强检查，因此相比于非肿瘤患者使用造影剂有更高的AKI风险。Cicin等[12]报道了住院癌症患者化疗后的PC-AKI的发生率为20%，在最后一次化疗后45天内接受CT增强检查的患者中，AKI的发生率高出4.5倍(P=0.005)。Sendur等[13]发现在使用顺铂前一周内接触造影剂的患者中，相关肾毒性的风险高于无造影剂暴露的患者2.56倍(95%CI 1.28-5.11，P=0.009)。目前造影剂所致AKI的机制并不完全清楚，可能与造影剂的直接细胞毒性以及血流动力学改变导致急性肾小管坏死有关[14]。研究表明高渗性造影剂(>1400 mOsm/kg)与低渗性(600-800 mOsm/kg)造影剂相比有更高的AKI风险[15]，因此对于有AKI高危因素以及需要频繁CT增强检查的肿瘤患者推荐使用低渗性或等渗性非离子型造影剂。PC-AKI多数是可逆的，水化是预防PC-AKI的重要措施，目前无有效治疗PC-AKI的药物，N-乙酰半胱氨酸降低PC-AKI发生率目前仍存在争议，没有足够的证据证明其有效性。

5 造血干细胞移植与AKI

造血干细胞移植(HSCT)已经用于治疗血液系统恶性肿瘤和某些实体肿瘤，还可用于治疗某些非肿瘤性疾病、遗传性疾病和自身免疫性疾病。在造血干细胞移植后，大约50%患者发生AKI，通常发生在移植后的三个月内，AKI的发生与HSCT并发症和死亡率风险增加有关，其中发生严重AKI需要接受血液净化治疗患者死亡率高达80%。一项meta分析汇总了36个队列研究总共5144名接受HSCT患者AKI和严重AKI(AKI 3期)的发病率分别为55.1% 和8.3%，且研究年份与AKI(P=0.12)或严重AKI(P=0.97)的发生率之间无显著相关性[16]。由于AKI的定义、移植类型以及预处理方案不同，AKI的发生率存在很大的差异，波动在15%-73%[17]。Gruss等[18]对275例患者进行了回顾性分析，其中72例(26%)确诊为急性肾功能衰竭(较基线肌酐值至少增加一倍以及高于177µmol/L)，其中81.9%发生在第一个月内，异基因骨髓移植的患病率(36%)高于自体骨髓移植(6.5%)。Mima等[19]采用KDIGO2012定义的AKI诊断标准，发现异基因造血干细胞移植AKI的发生率为15.7%。清髓性预处理以及异体移植的AKI发病风险高于非清髓性预处理及自体移植，这与清髓预处理方案的强度更大、更容易合并感染和多器官功能衰竭以及异体移植存在的GVHD和免疫反应相关。HCT术后AKI的病因包括脓毒血症、肾毒性药物的使用、肝窦阻塞综合征(SOS)、血管性微血管病(TMA)、移植物抗宿主病(GVHD)等，常常是多因素共同作用的。由于HSCT患者的免疫缺陷状态易并发脓毒血症，细胞因子和炎性介质的释放导致血管扩张及肾血流减少，致使肾脏缺血和急性肾小管坏死。

肝窦阻塞综合征，亦称肝小静脉闭塞病(VOD)，是一种系统性内皮病，通常发生在HCT后的几天或几周，伴有难治性血小板减少、肝肿大、腹水和黄疸，可以迅速发展为多器官功能衰竭和死亡。据报道，SOS在HSCT患者的发病率波动在5%~60%[20]，这与移植类型、预处理方案、SOS诊断标准不同相关，欧洲血液和骨髓移植组的一项大型前瞻性队列研究表明同种异体SCT后发生VOD的相对风险显著高于自体SCT[21]。SOS患者病程中几乎都会发生一定程度的AKI，其中约50%患者发生严重AKI[22]，同时伴有多器官功能衰竭，病死率高达80%以上[23]。SOS引起的AKI的机制仍不清楚，可能是肝窦内皮细胞损伤导致门静脉高压、内脏血管扩张、水钠潴留和全身血管收缩，类似于肝肾综合征[24]，肝窦内皮细胞损伤的原因与放疗、化疗及某些肝毒性药物的使用有关。SOS的肝脏病理、影像学及病理生物学标志物并无特异性，故明确诊断存在困难。SOS目前缺乏特异性治疗手段，重在预防，日本的一项随机对照试验发现熊去氧胆酸(UDCA)对于预防HSCT后SOS具有显著效果[25]，另有meta分析显示UDCA预防使用降低SOS死亡率、对总生存期无影响且不增加不良反应[26]。其他的药物如肝素、抗凝血酶Ⅲ、前列腺素E1(PGE-1)、己酮可可碱的益处未经证实。轻至中度SOS以支持治疗为主，如维持水电解质酸碱平衡、容量管理和维持肾脏灌注、避免使用肝毒性药物等，必要时行血液净化治疗，去纤苷目前被推荐用于治疗而非预防严重SOS[27]。

TMA是癌症本身以及治疗过程中的并发症，也可以发生在HSCT术后，临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统表现、蛋白尿血尿及血清肌酐升高等多系统累及，肾脏在移植相关TMA(TA-TMA)中最常受累，其病理表现为肾脏及全身微血管内血栓形成伴内皮细胞肿胀坏死。Girsberger等[28]发现在HSCT后17例肾活检结果中，最常见为治疗相关的TMA(n=5)，而137例尸检的肾脏发现最常见的变化是急性肾损伤(n=55)，其中血栓性微血管病有14例。HCT术后TMA与放化疗、钙调磷酸酶抑制剂(CNIs)和GVHD等多种因素导致内皮细胞损伤有关，CNIs可以促进内皮素等缩血管物质的释放，引起肾入球小动脉的收缩，导致肾前性AKI，还通过直接细胞毒性、血小板聚集、血管性血友病因子vWF和血栓调节素升高以及一氧化氮减少等机制引起内皮细胞损伤，导致TMA[29]。组织活检病理仍然是诊断TATMA的金标准，但可能在移植患者受到限制，国内指南推荐Jodele等[30]提出的诊断标准。治疗包括停用或减量可能诱导TMA的药物、治疗同时存在的GVHD和感染以及控制血压，二线治疗有血浆置换、依库利珠单抗、利妥昔单抗、去纤苷等[31]。

6 肿瘤溶解综合征与AKI

随着靶向、分子和生物制剂的应用，不仅提高了抗肿瘤的疗效，而且增加了恶性肿瘤患者发生肿瘤溶解综合征(TLS)的风险。TLS是一种肿瘤急症，是由肿瘤细胞自发性或抗肿瘤治疗后大量溶解，细胞内物质的快速释放导致高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和继发性低钙血症，多发生在肿瘤负荷较重或对抗肿瘤治疗敏感的血液系统恶性肿瘤，如急性白血病和侵袭性非霍奇金淋巴瘤。美国一项基于全国住院病人的数据研究发现2010年至2013年共28370名患者被诊断为TLS，其中最常见的恶性肿瘤为非霍奇金淋巴瘤(30%)、实体瘤(20%)、急性髓系白血病(19%)和急性淋巴细胞白血病(13%)，住院总死亡率为21%[32]。一项回顾性研究分析了来自四个欧洲国家的722个成人和儿童的TLS发病率为5%，在发生TLS的患者中，45%发生AKI，25%需要透析[33]。尿酸、磷酸钙结晶沉积在肾小管导致小管梗阻和小管间质炎症，进而导致AKI，高尿酸血症也可通过肾血管收缩、活性氧生成、炎性细胞因子释放等途径促进AKI的发生[34]。TLS目前没有明确客观的诊断标准，Cairo-Bishop定义[35]常被应用，不仅明确了TLS的实验室和临床诊断标准，同时包括了TLS严重程度的评分系统。积极水化及使用降尿酸药物是预防TLS的重要措施，是否碱化尿液存在争议。对于中高风险的TLS患者，治疗前24h至48h积极水化治疗可以增加血容量和保持肾脏灌注，同时稀释血清电解质浓度。降尿酸治疗药物有别嘌醇、非布司他、拉布立酶，拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，可以迅速将尿酸氧化为可溶性尿素囊，研究显示但应注意药物副作用以及禁忌，如拉布立酶禁用于G6PD缺乏症患者和孕妇或哺乳期妇女[36]。另外需要及时纠正高钾血症、高磷血症等电解质紊乱，严重时行血液净化治疗。

7 代谢相关AKI

恶性肿瘤病程及治疗过程中可能会产生多种代谢紊乱，如高钙血症、高钾血症、高尿酸血症、高磷血症等，而这些代谢紊乱可能导致AKI或进一步加重AKI。高钙血症发生在20%-30%的恶性肿瘤的患者中[37]，最常见于肺癌、多发性骨髓瘤和肾细胞癌中。恶性肿瘤引起的高钙血症与甲状旁腺激素相关蛋白的释放和局部骨溶解相关，轻度高钙血症可能无症状，但严重高钙血症会导致恶心、呕吐、多尿、昏迷、肾功能不全或衰竭，且预示着恶性肿瘤患者预后不良，大约50%的患者在30天内死亡[38]。高钙血症通过促进肾入球小动脉收缩、抑制远端肾小管的钠钾氯共转运体以及阻断抗利尿激素的活性导致肾脏灌注不足和钠水丢失[39]，持续高钙血症会导致肾钙质沉积，导致肾小管细胞变性坏死，从而引起AKI。积极容量复苏、改善肾脏灌注以及降低血清钙离子浓度是治疗的关键，严重AKI的患者需要行低钙液透析治疗，抑制骨钙释放的药物如双磷酸盐类药物、降钙素、以及新型药物地诺优单抗的应用，但应注依据肾功能情况调整药物剂量以及注意低钙血症并发症的监测。高尿酸血症和高磷血症分别通过尿酸盐和磷酸盐结晶沉积肾小管，导致AKI。

8 抗肿瘤治疗药物与AKI

抗肿瘤治疗药物有传统的化疗药物、靶向药物及免疫治疗药物，可以导致肾血管、肾小球、肾小管间质的损伤，引起AKI、蛋白尿、高血压、肾病综合征、孤立性肾小管疾病以及慢性肾脏病。

8.1 传统的化疗药物

许多化疗药物具有潜在肾毒性，但并非所有病人应用肾毒性化疗药物都会发生AKI，容量不足、肾功能不全、尿路梗阻、同时应用非甾体类抗炎药或造影剂是发生AKI的高危因素。传统的化疗药物有烷化剂、抗代谢药物、铂类药物、抗肿瘤抗生素等，顺铂、异环磷酰胺、培美曲塞、唑来膦酸等药物可以通过各种途径转运入肾小管细胞内，通过诱导线粒体损伤、氧化应激和激活细胞内凋亡信号通路，从而导致直接的细胞毒性，引起急性肾小管损伤或坏死[40]。大剂量甲氨蝶呤(MTX≥500mg/m2)的肾毒性在于它本身或其代谢产物经肾小球滤过且由肾小管分泌到管腔，在远端肾小管中沉淀，形成结晶导致肾小管阻塞，进而导致AKI，容量不足以及酸性尿会增加AKI的风险，因此积极补充血容量、碱化尿液以及亚叶酸钙解救是预防AKI的常规措施，MTX引起肾功能障碍后会导致MTX的清除延迟和血浆浓度升高，从而导致全身毒性。谷匹卡酶可以将甲氨蝶呤迅速代谢为无活性的代谢产物，防止甲氨蝶呤的全身毒性，2012年被FDA批准用于AKI所致的MTX清除延迟的毒性甲氨蝶呤水平(>1μM)[41]。由于在血清中甲氨蝶呤约50%与血清白蛋白结合，所以普通血液透析清除MTX效果欠佳，而有研究显示高截留量血液透析可以降低血浆甲氨蝶呤浓度[42-43]，但其局限性在于血浆MTX浓度的反弹和出血、血小板减少等相关并发症的风险，且其肾脏的短期及长期获益尚需要大量随机对照研究证实。

8.2 靶向药物

与传统的化疗药物相比，靶向药物提高了肿瘤患者的生存率，但很多药物也因此引起显著的肾脏并发症。以血管内皮生长因子(VEGF)或其受体(VEGFR)为靶点的抗血管生成治疗已被证明在多种癌症的治疗中有效，VEGF在血管生成以及内皮细胞增殖方面有重要作用，而这也正是抗VEGF药物的副作用所在之处，抗血管生成靶向药常常引起轻中度蛋白尿和高血压，且常常是可控的，而重度蛋白尿和急性肾功能不全则相对少见。肿瘤患者抗VEGF治疗发生AKI的主要肾脏病理改变为血栓性微血管病，其他肾小球病变和间质性肾炎的发生率较低，多项研究报道了贝伐珠单抗治疗恶性肿瘤患者后出现高血压和肾病综合征，肾脏病理提示血栓性微血管疾病[44-48]，而在大多数病例中停用药物后肾功能可以恢复。其他的靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂、BRAF抑制剂、ALK抑制剂等常常引起急性间质性肾炎和急性肾小管损伤[49]。

8.3 免疫治疗

肿瘤的免疫治疗主要包括非特异性免疫刺激、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗、嵌合抗原受体修饰的T细胞(chimericantigenreceptorT，CAR-T)治疗和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)。免疫检查点抑制剂是目前主要的免疫治疗方法，美国药品监督管理局(FDA)批准治疗的ICIs主要针对细胞毒性T细胞相关抗原4(CTL-4)和程序性死亡受体(PD-1)及其配体PD-L1，已经成为部分实体肿瘤及血液系统恶性肿瘤的一线治疗方案，但其免疫相关不良事件也逐渐成为关注重点。常见的免疫相关不良事件主要发生在皮肤、胃肠道、呼吸系统、内分泌系统等，免疫相关肾损伤则相对少见。一项研究分析3695个接受ICIs治疗的患者中，AKI的总体发病率为2.2%，严重AKI的发病率为0.6%，其中接受易普利单抗和纳武单抗联合治疗的患者AKI的发生率(4.9%)高于接受分别接受易普利单抗(2.0%)、纳武单抗(1.9%)或培布珠单抗(1.4%)单药治疗的患者(P<0.01)，13例肾活检结果中最常见的肾脏病理改变为急性肾小管间质性肾炎(12例)，1例为血栓性微血管疾病[50]。目前ICIs致AKI的作用机制尚不清楚，推测ICIs可以引起针对肾小管细胞表面潜在抗原的自身免疫反应，从而导致急性肾小管间质性肾炎[51]。严重AKI需要停止免疫检查点抑制剂及使用糖皮质激素，必要时肾脏替代治疗，部分患者肾功可完全恢复。

CAR-T细胞免疫疗法是将宿主的T细胞在体外经过基因改造构建能够表达识别并结合肿瘤细胞相关抗原的受体，从而达到识别靶抗原杀伤靶细胞的作用。细胞因子释放综合征(CRS)、神经系统损伤、TLS等是CAR-T治疗的常见并发症。CAR-T细胞治疗AKI的发生率约波动在5%-33%[52]，CRS及TLS均会引起AKI，其机制可能为肾前性灌注不足以及大量炎性细胞因子释放导致肾小管坏死[53]。

9 总结

综上所述，恶性肿瘤相关AKI的发病率、死亡率高，影响肿瘤患者的生存，需要我们关注高危人群，正确评估肾功能状态，及早识别肿瘤患者AKI的病因，选择合理的预防及治疗方案，对于改善肿瘤患者的长期预后具有重要意义。