酒石酸唑吡坦致谵妄1例

姜国伟，周芳，杨伊妮，孟拥军，易清清

患者，女，89岁，2011年开始反复出现阵发性头晕不适现象。多数表现为昏昏沉沉，头脑不清晰感，持续时间不等，与体位改变无明显关系。日常监测血压水平尚可。患者于2013年患脑梗死，治疗出院后自觉长期有头晕不适，严重时视物旋转现象，但无明显肢体活动障碍。患者曾口服茴拉西坦、中风回春丸改善脑功能，现长期口服奥拉西坦、甲磺酸倍他司汀片治疗。入院前1周，患者于无明显诱因情况下出现头晕现象，症状较前加重，伴有四肢乏力，自觉头昏沉感较前加重，但不伴视物旋转、耳鸣、耳闷、听力下降，无恶心呕吐、吞咽困难、言语含糊、肢体活动障碍、跌倒、头重脚轻感、晕厥等伴随症状。

入院查体：血液检验：红细胞计数3.64×1012/L↓，血红蛋白109 g/L，白细胞计数5.0×109/L，血小板计数172×109/L，中性粒细胞百分比65.5%，淋巴细胞百分比22.9%，C反应蛋白0.62 mg/L。生化检验：钾5.1 mmol/L，钠143 mmol/L，氯106 mmol/L，肌酐85.00 μmol/L，空腹葡萄糖12.1 mmol/L。免疫检验：肌钙蛋白T 0.024 ng/ml，肌酸激酶同工酶(CKMB) 2.92 ng/ml，N端脑钠肽前体(NT-proBNP) 310.10 pg/ml，降钙素原0.020 ng/ml，肌红蛋白(MYO)37.37 ng/ml。

该患者由于基础疾病较多，病情较复杂，故用药种类较多。临床具体用药情况如下：天麻素、甲磺酸倍他司汀片改善头晕；奥拉西坦改善脑代谢；格列美脲、二甲双胍、阿卡波糖降低血糖；骨化三醇改善骨质疏松；拜阿司匹林抗血小板聚集；坎地沙坦抑制心室重构；辛伐他汀调脂固斑；血栓通活血化瘀。入院2 d后，由于患者主述入睡困难、失眠，故主治医师医嘱给予酒石酸唑吡坦10 mg每晚1次。患者服药后约30 min，出现胡言乱语、意识障碍及神志恍惚等谵妄症状。因患者其他用药2 d亦未发现不良反应，故考虑为因服用酒石酸唑吡坦致谵妄现象。临床立即停用酒石酸唑吡坦，同时给予心电监护、鼻导管吸氧、地塞米松注射液5 mg肌内注射，治疗30 min后症状缓解，患者意识逐渐清醒，心率恢复为80 次/min、呼吸恢复为16 次/min，血压恢复为90/58 mmHg。

酒石酸唑吡坦为一类临床常用的镇静催眠药，因其具有半衰期短，起效快，较少产生耐药，较少引起失眠反弹、停药反应和药物依赖，具有较少的日间镇静和其他不良反应而被广泛用于治疗失眠[4-5]。

酒石酸唑吡坦的药动学显示，该药的Tmax为0.5～3 h，生物利用度为70%，主要通过肝脏代谢，最终以无活性代谢产物的形式随尿液(60%)和粪便(40%)排出体外，T1/2约为2.4 h。老年人用药后可使分布容积减少至(3.4±0.05)L/kg，Cmax增加约50%，肝脏清除率降低，但对T1/2无明显延长作用。时萌萌等[6]收集了55例酒石酸唑吡坦不良反应病例，通过分析统计发现，其中34例发生在用药1 h内，以神经系统不良反应为主48例，其中30例患者经过停药或减量后症状好转或消失，其余多例患者通过药物治疗后治愈或好转。酒石酸唑吡坦给药剂量不同，不良反应程度和累及器官不同，酒石酸唑吡坦不良反应呈剂量相关性。杨玉慧等[7]通过检索文献及相关数据库后发现，为保障患者用药安全，建议女性及65岁以上的老年人使用酒石酸唑吡坦时，宜从小剂量开始，需注意将剂量减少至5 mg/d，并尽量短期使用。

酒石酸唑吡坦的不良反应常见文献报道，说明书中也对常见的不良反应做了具体说明，其中包括心血管系统、代谢/内分泌系统、呼吸系统、泌尿生殖系统等不良反应，偶有神经系统的不良反应发生，如顺应性遗忘症、共济失调、认知能力减退、语言障碍及震颤等，并伴异常行为(如幻觉、焦虑、梦游症等)。

曹威等[8]报道，1例患者因无明显诱因出现的食欲不振、腹胀、下腹部疼痛等入院，后经诊断确诊为卵巢癌。行卵巢癌切除术后，因患者夜晚睡眠质量不佳服用酒石酸唑吡坦10 mg/d。服药2 h后，患者出现胸闷、气促等不良反应。临床上立即给予吸氧、地塞米松10 mg静脉滴注、盐酸异丙嗪50 mg肌内注射，治疗后患者症状缓解，停用酒石酸唑吡坦后未再出现上述不良反应。该报道最终判断酒石酸唑吡坦可致胸闷、气促、皮疹等不良反应。

孙云川等[9]通过患者入院后表现出性欲旺盛、燥热、易激动等异常反应，倒查患者服药史，发现患者先后服用过酒石酸唑吡坦治疗失眠，而唑吡坦说明书中记载此药不良反应有性欲异常的表现。但患者入院前曾服用唑吡坦10 mg每晚1次数月而未曾出现此类症状，入院后服用唑吡坦7 d后才出现症状，考虑可能存在药物相互作用等因素导致不良反应。进一步回顾近期加用的药物，最终发现加用了CYP450 3A4的强抑制药克拉霉素，而酒石酸唑吡坦是CYP450 3A4的底物，需经过CYP450 3A4的代谢，克拉霉素可通过抑制CYP450 3A4代谢酶的活性抑制唑吡坦的代谢，使唑吡坦血药浓度升高而导致不良反应。

薛丰丰等[10]报道，患者因患复发性抑郁障碍，入睡困难而给予酒石酸唑吡坦片10 mg/d，服此药第1天，患者入睡不久后出现突然尖叫、表情惊恐等症状，服此药第2天，患者入睡不久后再次出现惊醒等前日症状。该患者事后两次均无法回忆起梦境，故患者于第3天停用酒石酸唑吡坦，其他药物服用情况维持不变，上述惊醒等症状未再出现。根据患者两次出现强烈的惊叫、焦虑，且事后无法详细回忆梦境等特征判断为睡惊症。此案例亦可说明服用酒石酸唑吡坦可出现睡惊症等不良反应。

王怡苹等[11]报道了2例睡眠障碍患者服用酒石酸唑吡坦后致精神障碍的不良反应。1例为长期服用地西泮、艾司唑仑等催眠药物治疗失眠效果不佳，替换为酒石酸唑吡坦10 mg每晚1次。服用酒石酸唑吡坦2 h后，患者出现烦躁不安、焦虑等现象，第2天对此无任何印象，停药后此现象未再次出现。另1例为服用酒石酸唑吡坦30 min后，患者出现兴奋、幻觉、多语等状态。数十日后再次服用，30 min后再次出上述状况，但此次维持时间较上次较短，停用唑吡坦后，幻觉等现象均消失。

2018年9月，美国药师协会(APhA)发布了用药安全警示，提示酒石酸唑吡坦的用药风险不容忽视[12]。酒石酸唑吡坦为第Ⅳ类管控精神药品，从1992年在美国获批准上市后迅速成为处方量排名第4位的精神类药品。据报道，2015年全美约有400万例患者使用酒石酸唑吡坦，患者多为女性和老年人。这些患者中约68%存在长期连续服药现象，服药中位时间为192 d。长期连续服药导致身体和精神依赖的风险增加。

为保障患者用药安全，酒石酸唑吡坦说明书给出了用药警示：(1)尽量短期使用，服药疗程不宜超过4周；(2)女性和65岁及以上的老年人宜使用最低有效剂量5 mg/d；(3)失眠患者可选择按需治疗(间断性、非每夜给药)；(4)严格遵医嘱，按照规定的疗程和剂量服用。

通过文献的报道及参考酒石酸唑吡坦说明书发现，尽管酒石酸唑吡坦的不良反应常见报道，但胡言乱语、意识障碍、神志恍惚等谵妄症状的不良反应并未见报道，亦未出现在说明书中。希望通过本例酒石酸唑吡坦致谵妄不良反应的报道，为临床使用该药出现罕见不良反应提供新的病例支持。