IMDRF组织《医疗器械安全和性能的基本原则》内容简介及思考

孙嘉怿，吴琨，刘斌，张世庆

国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

2018年，IMDRF组织（International Medical Device Regulators Forum，国际医疗器械监管者论坛）发布了《医疗器械安全和性能的基本原则》[1-2]（以下简称《基本原则》），此次修订的《基本原则》涵盖医疗器械设计、生产、质量管理体系等各个方面，描述了为确保医疗器械安全有效所应满足的具体要求。

《基本原则》是国际公认的医疗器械安全有效最基本的，也是最重要的技术要求。简单介绍了《基本原则》的主要内容，并对其中的变化部分进行了比较，结合《基本原则》在我国医疗器械技术审评中的使用现状，梳理了存在的问题，分析其产生的原因，提出相关的建议，以期为相关人员提供参考。

1 《基本原则》内容简介

1.1 主要内容

《基本原则》可分为三个层级：

第一层级是总则，强调了从事医疗器械行业的制造商所应具备的基本能力，即确定医疗器械安全和性能要求时应考虑全生命周期下的所有情况，医疗器械设计和生产不能脱离质量管理体系控制，同时制造商应当提供证明产品安全有效的证据；

第二层级是所有医疗器械适用的基本原则，明确了非体外诊断医疗器械和体外诊断医疗器械在设计、生产过程中应关注的相关风险，以及应满足的性能要求；

第三层级则是对具有一定特点的医疗器械，如可吸收医疗器械、医学影像医疗器械、植入式医疗器械、含药物成分的组合产品等，按照非体外诊断医疗器械和IVD医疗器械两大类别，分别补充了它们所应满足的安全和性能基本原则。

1.2 主要变化

本次《基本原则》的修订，在内容、结构和顺序上均进行了调整（见表1）。覆盖产品范围由非体外诊断医疗器械扩大到所有医疗器械，重点突出应在“全生命周期”和“质量管理体系”两个维度下考虑医疗器械安全和性能应满足的要求。各条款按照类别属性重新进行了归类和细化，数量从原来的65条增加至78条，覆盖更加全面，表述更加严谨，内容更加丰富，指向性更明确，详细描述了制造商在医疗器械设计和生产过程需考虑的风险和产品性能研究应满足的要求。

具体内容上，对于所有医疗器械适用的原则，补充了现代技术发展和社会环境可能导致的风险，如网络安全水平及防止未经授权访问风险；增加对已知风险有效防控的性能要求，如患者的安全性依赖于内部电源供电的医疗器械，应在电源容量告急时提供适当的提示或警告，采用电子手段（如网站）便捷访问标识信息等；对于体外诊断医疗器械，除适用已有的原则之外，补充增加了化学、物理、生物学特性以及性能特性两方面的要求。

2 《基本原则》在应用中存在的问题

《基本原则》在实际监管中的应用形式是《医疗器械安全有效基本要求清单》[3]（以下简称EP清单）。为避免出现重大疏漏，EP清单作为一种检查方法，在指导制造商开展医疗器械安全有效性论证和质量管理体系建设，提升监管机构技术审评的科学性和统一审评尺度原则等方面，应起到重要的推动和促进作用。监管部门可通过EP清单从风险和受益两方面审评产品与《基本原则》的符合性，侧面评价医疗器械质量管理体系的完整性。制造商可利用EP清单检查其是否科学、合理、准确、完整地证明了产品安全有效性，质量管理体系是否可确保产品符合《基本原则》。我国在2014年现行版本《医疗器械监督管理条例》出台时，将EP清单引入医疗器械注册申报资料中，经过多年实践，确实起到了作用，但距离将其引入监管的预期目的和使用效果还有一定的差距。

表1 修订前后的《基本原则》条款简要对比Tab.1 A brief comparison of the provisions of EP before and after the amendment

2.1 质量管理体系建设的完整性没有得到体现

EP清单中“为符合性提供的证据”要求对于包含在产品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置，对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。但从实际提交的EP清单内容来看，申请人更多提供的是指向注册申报资料的信息，涉及质量管理体系文件的信息很少或者基本为零。

分析其中原因，这可能由于制造商普遍认为监管机构更多地关注注册申报资料，为符合性提供的证据仅是关于产品安全有效性的论证，只有直接指向体系文件的条款才会体现出体系的相关内容。但实际上，产品的安全有效与全生命周期内实施的各项活动都有着紧密联系，仅证明产品设计正确是不够的，还需要设计开发过程的质量控制以及保证产品正确生产和后续的各项质量管理体系活动，因此《基本原则》中各项条款对应的证据还应包括相关质量管理体系文件，体现质量管理体系的完整性，从而为产品安全有效提供质量保障。

2.2 产品安全有效性证据质量提升不明显

产品安全有效性证据是构成注册申报资料的重要内容，即证明产品与《基本原则》符合性的技术性文件。制造商依照EP清单中各项要求准备产品安全有效性证据，在查缺补漏的同时，确保证据的充足性和完整性，从而提高注册申报资料的质量，加快产品上市速度。

然而，在EP清单的指导下，递交给监管机构证明与《基本原则》符合性的证据质量没有得到普遍的显著的改善，依然存在证据合理性、准确性、完整性及充分性等一个或多个方面的问题。究其原因，是部分制造商对《基本原则》的具体要求认识不到位，理解程度不够，从而导致在证明产品安全有效性方面所开展的论证工作不足，未能有效提升产品安全有效性证据质量。

2.3 EP清单使用效能有待进一步提高

为建立《基本原则》和证据之间的相关性，EP清单除明确了《基本原则》中的各项要求外，还要求制造商明确对应的“证明符合性采用的方法”以及“为符合性提供客观证据的文件”。将要求、方法和证据集合在一起，有助于审评人员快速了解产品。然而EP清单是对医疗器械安全有效的总体原则要求，在使用过程中具体到某一个产品，会存在指向性不明确的问题，从而导致方法和证据文件的指向范围很大，针对性较差，例如方法填写不全面、不准确，证据文件仅填写为研究资料或者临床评价资料，不能体现具体的证据，也不能体现产品质量体系建设情况。

不论是在技术审评过程中还是在注册体系核查的现场审评工作中，由于EP清单所能提供的信息不足，审评人员仅通过EP清单无法对产品建立初步的认识，在审评人员已具备相关审评能力和审评经验的前提下，是否提交EP清单，对判定产品是否安全有效没有起到明显作用，EP清单的使用效能没有达到预期。

3 几点思考

新版《基本原则》整体上对医疗器械的“安全”和“性能”两个主旨把握得更加清晰，作为产品安全有效的底线，制造商在构建质量管理体系时应将《基本原则》作为技术依据，在《基本原则》的框架下开展产品安全有效的论证；监管机构也应根据《基本原则》研究产品应满足的具体要求，为产品的风险受益判定做好充分准备，最终保证上市的医疗器械是可带来受益的，同时所有已知的、可预期的风险以及任何不良副作用是最小化且可接受的。

3.1 关于医疗器械质量管理体系

IMDRF组织通过对《基本原则》的修订，再次强调了医疗器械安全有效需依托完备的质量管理体系，突出了质量管理体系的重要性。应结合《医疗器械生产质量管理规范》对质量管理体系的基本要求，梳理《基本原则》与质量管理体系之间的关系，将《基本原则》内涵用于质量管理体系建设。可明确《基本原则》每项适用条款应执行的质量管理体系措施、质量管理体系文件，如所应开展的程序、保证其过程得到有效策划、运行和控制所需的文件及记录等。基于《基本原则》搭建质量管理体系，对保证产品安全有效、稳定产品质量、提升制造商整体质量管理水平都具有重要的作用。

以无菌金属骨科植入物产品为例，对基于《基本原则》的具体要求形成的质量管理体系文件进行举例，如表2所示。

3.2 关于产品风险受益

《基本原则》进一步表明医疗器械安全有效是产品风险和受益的平衡，但由于医疗器械设计和生产等全生命周期内每个环节的活动涉及诸多复杂因素，且都会直接或间接影响成品的风险和受益，为判定产品最终风险受益是否可接受带来了一定难度。因此，结合产品特点，细化《基本原则》每项条款下存在的具体风险和应满足的具体性能要求，从而确定相应产品设计和生产等每个环节所应进行的过程控制、性能评价和风险管理活动，化繁为简，通过使用科学的风险受益判定方法，监管机构也可以更加快速地作出产品风险受益决策。

以PEEK椎间融合器为例，对椎间融合器应考虑的机械性能，以及该性能影响的产品风险进行举例，见表3。

表2 金属骨科植入物（无菌）质量管理文件要求Tab.2 Quality management file's request of metal orthopedic implant (sterile)

表3 PEEK椎间融合器风险管理Tab.3 Risk management of PEEK interbody fusion cage

3.3 关于《基本原则》的监管策略

《基本原则》是医疗器械质量管理体系建设、风险管理、性能评价的重要基础和技术支撑。建议在《基本原则》的基础上，形成以《基本原则》为核心的技术指导文件体系（见图1），更有助于加深对医疗器械安全有效的理解、统一基本认识，充分发挥《基本原则》在医疗器械监管中的积极作用。具体如下：

第一层级是《基本原则》；

第二层级是按照医疗器械和体外诊断医疗器械两大类别分别形成安全有效基本要求清单；

第三层级是根据不同类别产品的特点，对《基本原则》的适用要求进行细化，对所应建立的体系文件、风险管理以及性能评价提出具体要求，形成产品安全有效基本要求清单。

通过建立医疗器械技术指导文件体系（见图1）实现对《基本原则》的解读和细化，以指导制造商建立更完备的质量管理体系，更科学地开展风险管理活动，更合理充分地进行安全有效性论证，由此形成的EP清单，也更具有应用价值。

图1 医疗器械技术指导文件体系Fig.1 Technical guidance document system of medical device

4 小结

《基本原则》是医疗器械安全和性能要求的高度总结，在质量管理体系建设、产品安全和性能研究、风险受益判定等方面都应当发挥重要作用。这不仅需要监管部门加强《基本原则》的应用，还要加强宣贯和解读，采用多种方式统一业界对《基本原则》的认识，深化对《基本原则》的理解，考虑到不同种类产品的差异性较大，应当在《基本原则》的总体要求下，积极探索每一类产品对《基本原则》符合性的具体要求，将其融入技术指导文件体系中。同时，也需要业界提升使用《基本原则》的自觉性，将其融入产品研制生产过程，以期更好地发挥《基本原则》作用。