非小细胞肺癌接受奥希替尼靶向治疗后出现间质性肺病1例报道

赵天宇 尹震宇

我国是肺癌大国，发病率和死亡率都很高，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占绝大部分。表皮生长因子受体(EGFR)突变型肺癌属于NSCLC，第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs)(如吉非替尼及厄洛替尼)为其首选治疗方案。但有学者报道，尽管接受EGFR-TKIs治疗的病人在初期反应显著，但由于获得性耐药，常在接受治疗后9～13个月内发生疾病进展，超过60%进展病人的肿瘤细胞中可检测到T790M突变，是EGFR-TKIs最常见的耐药机制[1]。奥希替尼(Osimertinib)是一种口服的高选择性EGFR-TKIs，作为首先应用于临床的第三代 EGFR-TKI，因其高选择性地对T790M不可逆结合，减轻了第一、二代EGFR-TKIs的不良反应[2-3]，从而克服了第一、二代EGFR-TKIs对T790M突变的耐药性和选择性问题，相关研究均呈现了该药良好的安全性及有效性[1，3-6]。但随着其逐步应用于病人，相关药物不良反应虽不多见，可一旦出现却能产生严重后果，甚至威胁病人生命。如应用奥希替尼后出现的肺间质性疾病(interstitial lung disease，ILD)就需要引起重视。据一项纳入24项Ⅲ期临床试验的荟萃分析，与EGFR-TKI相关的全级和高级(≥3级)ILD的发生率分别为1.6%(95%CI：1.0%～2.4%)和0.9%(95%CI：0.6%～1.4%)，死亡率为13.0%(95%CI：7.6%～21.6%)[7]。在AURA2研究[3]中，有2%病人发生ILD，其中死亡1例，且在所报道的所有不良反应中，ILD是唯一可能与治疗相关的致命事件。自2015年奥希替尼经FDA批准上市以来，全球范围内已报道多起与之相关的致命事件[8-10]。本文报道1 例接受奥希替尼治疗后出现ILD，并回顾相关文献进行分析，以探讨此类ILD的临床特点及治疗方法，从而提高对奥希替尼的认识。

1 临床资料

病人，男，86岁。因咳嗽、胸闷、气喘入院。病人2018年初因干咳、轻度胸闷气喘起病，后胸闷气喘逐渐加重，至2018-10-20走路即喘，并出现呼吸困难，胸部CT示左侧胸腔积液伴肺膨胀不全，纵隔多发淋巴结肿大(图1，A)。2018-11-09胸水涂片病理见少量异型细胞，考虑为NSCLC。基因检测见EGFR第19外显子缺失。NSCLC诊断明确，于2018-11-15起口服吉非替尼片(Gefitinib，易瑞沙)250 mg/d。2019-01-13胸部CT评估病情稳定(stable disease，SD)(图1，B)。2019-01-18因皮疹及药物性肝损害停用吉非替尼，口服盐酸埃克替尼(Icotinib，凯美纳)250 mg/d，2019-04-23、2019-10-10 2次胸部CT评估均为SD(图1，C、D)。2019-10-15病人自觉持续胸闷气喘，活动后加重，伴有明显纳差，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)为63.35 ng/mL，遂停用埃克替尼，予奥希替尼(Osimertinib，泰瑞沙)80 mg/d。2019-10-28胸部CT示肺组织部分实变，较前积液稍增多(图1，E)，CEA为38.89 ng/mL。2019-11-25再次因胸闷气喘及呼吸困难入院(奥希替尼应用后第42天)。既往有结核病、高血压、肺动脉高压、房颤病史，长期口服泰毕全。

入院查体示：体温：36.5℃；脉搏：51次/min；呼吸：18次/min；血压：100/56 mmHg。神清，精神萎靡，面色灰暗，呼吸稍促，左肺呼吸音低，散在啰音，心律绝对不齐，余(-)。

辅助检查：血常规：WBC为5.5×109/L，中性粒细胞百分比为 85.1%,Hb为108 g/L，PLT为85×109/L。生化全套：白蛋白为27.6 g/L，BUN为15.9 mmol/L，肌酐为113μmol/L，UA为518μmol/L，肾小球滤过率为56.7 mL/(min·1.732)。凝血5项：凝血酶原时间为21.5 s，活化部分凝血酶时间为54.0 s，凝血酶时间>160 s，D-二聚体为7.83 mg/L。BNP为725.0 pg/mL。血侵袭性真菌G试验：2130 pg/mL。红细胞沉降率为19 mm/h。血气分析：pH为7.27，PaCO2为71 mmHg，PaO2为63 mmHg，钠为129 mmol/L，钾为4.8 mmol/L，钙为1.06 mmol/L，实际碳酸氢盐为32.6 mmol/L，标准碳酸氢盐为27.6 mmol/L，缓冲碱为5.7 mmol/L，剩余碱为3.7 mmol/L，SpO2为88%。

诊疗经过：2019-11-26(入院第2天)病人胸闷气喘加重，伴呼吸困难、口唇发绀，最低血压为80/54 mmHg，最低SpO2为68%，心电图示房颤伴快速心室率，心率为108次/min。胸部CT示两肺炎症伴右肺局部实变(图1，F、G)，考虑心功能不全合并Ⅱ型呼吸衰竭。排除基础疾病进展，考虑为奥希替尼所引发的ILD，予下病危、停用奥希替尼，同时予甲泼尼龙琥珀酸钠(甲强龙)80 mg/d抗炎抗纤维化，乙酰半胱氨酸抗氧化，卡泊芬净预防真菌感染，抗凝、利尿、补液支持等治疗；因病人不能耐受无创呼吸机辅助通气，遂予持续面罩/鼻导管吸氧，SpO2能维持90%～95%(吸氧3～4 L/min)，呼吸25～30次/min。病情未见明显好转，于28、29日甲强龙逐渐加量至160 mg/d及400 mg/d。2019-11-29行胸腔穿刺置管并间断引流后胸闷气喘症状见好，血氧逐渐稳定，复查CT示磨玻璃影较前缩小(图1，H)。2019-12-01出现弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，予血制品输注对症处理后好转。但最终病人在停用奥希替尼及应用激素后的第10天死亡。

图1 影像学评估

2 讨论

以“奥希替尼(Osimertinib、AZD9291)”与“interstitial lung disease(ILD)”为关键词，检索维普、知网、PubMed数据库，去除重复、综述及资料不全病例，共获得奥希替尼致ILD 10例报道[8-17]，连同本篇共11例进行总结分析：11例病人中，男6例，女5例；年龄32～86岁(中位年龄为61.5岁)；均为肺腺癌；分期ⅡB～Ⅳ期。应用奥希替尼后ILD出现时间为7～270 d，中位出现时间为42 d。主要症状为发热(2例)、咳嗽(4例)、呼吸急促(4例)、呼吸困难(6例)。胸部CT多表现为弥漫性磨玻璃结节影，伴或不伴肺实变、小叶间隔增厚。既往10例报道在治疗及转归上，1例因病人拒绝停药，予甲强龙240 mg/d及呼吸机辅助通气等治疗2周后死亡；2例停药后自行缓解；7例予停药及激素治疗后，5例好转，2例死亡。Komada等[18]报道使用奥希替尼后出现ILD的中位时间为34.5 d(4～114 d)。Hirashim等[19]报道81例日本病人中，5例(6.2%)出现ILD，中位时间为79 d。予停用奥希替尼并相应处理后，1例在发热、咳嗽和缺氧后229 d出现肺炎，停药及使用抗生素、激素冲击治疗3 d后死亡；1例在用药47 d后出现ILD，停药并用激素、抗生素、抗真菌药物31 d后死亡。另外3例中，1例女性病人在接受奥希替尼17 d后出现3级肺炎，2例男性病人分别在第79天和第85天出现1级ILD，均在停药及相应治疗后好转。

此类ILD的处置除停药外，多以应用类固醇激素为主，大多数病人可以缓解症状，如部分病人对中小剂量不敏感，也可采用冲击治疗。目前报道的最高剂量为甲强龙500 mg/d[15]。同时，建议视病人病情联合应用抗生素、抗真菌药物及吸氧、补液等对症支持治疗；并发呼吸衰竭时，可予机械通气以防病情急性加重。本例病人在停药及应用激素7 d后复查CT可见两肺磨玻璃影有所缩小，但不幸仍然死于随后的呼吸衰竭。

针对这类因治疗ILD而停用奥希替尼病人的进一步抗肿瘤治疗，如今尚无确切资料以供参考。但近年有报道在症状好转后重新给予奥希替尼：1例予40 mg/d(常规用量的一半)辅以泼尼松龙25 mg/d[13]；1例予80 mg/d(未加用激素)治疗[14]。2例治疗效果均较好，且分别随访5个月、3个月未再出现ILD及其他严重不良反应。提示奥希替尼所致ILD病人，在肺间质的损伤恢复后，再次接受奥希替尼治疗仍然有效，且降低每日剂量可能对减低再发ILD风险有所帮助，可酌情启用80 mg/d或40 mg/d，并联合类固醇预防ILD再发。对这类病人需重新评估是否再次启动EGFR分子靶向治疗；其药物相关ILD需要警惕及重视，但不能因过度强调其风险而忽略治疗上更大的获益。

奥希替尼致ILD的机制目前尚不完全明确。有学者推测奥希替尼在抑制肿瘤组织EGFR蛋白表达的同时，可能也抑制了气管上皮细胞生长并减弱了机体对损伤的自我修复能力，从而进一步加重了病人的肺损伤[20]。因此有理由认为，伴肺部基础疾病的病人在应用奥希替尼的初期，胸部X片、CT及临床症状(如咳嗽、气促、呼吸困难等)的监测是不可或缺的。给药过程中，一旦怀疑出现了奥希替尼相关性ILD，应立即停药。

综上所述，临床医师需重视奥希替尼相关ILD，一方面要在病人接受奥希替尼治疗的初期，密切监测影像学及临床症状的变化，一旦发现及时停药；另一方面当肺间质的损伤消退或治愈时，须再次评估病人的获益及再发致命不良反应的风险，酌情重启EGFR靶向治疗。