维生素D联合阿奇霉素序贯疗法对支原体肺炎的效果

刘媛媛，袁伯稳，王海波(.南通大学附属海安医院儿科，海安 6600；.南通大学附属海安医院ICU，海安 6600)

支原体肺炎(MPP)是临床儿科常见的下呼吸道感染疾病，是由于肺炎支原体导致肺部发生急性炎症。抑制性卡巴蛋白-α(IκB-α)是核因子κB的抑制蛋白，参与调节核因子κB亚细胞定位的重要过程[1]。研究表明，核因子κB信号通路不稳定在炎症疾病中发挥重要作用。在MPP患儿体内存在一定炎症反应，患儿自身免疫功能会发挥抗炎作用，增加免疫因子，常以白细胞介素-3 (IL-3)、血清免疫球蛋白等水平升高为主，患儿经治疗后上述指标均降低直至恢复正常，故IL-3可作为评估MPP感染和治疗的有效指标[2-3]。阿奇霉素因其具有半衰期长、耐药性强及生物利用度高等特点，是目前治疗MPP的首选药物[4]。维生素D能诱发机体参与肺部感染免疫应答机制，减少炎症反应[5]。因此为改善治疗现状，本研究重点探讨维生素D联合阿奇霉素序贯疗法对支原体肺炎患儿IκB-α、IL-3水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取MPP患儿(<12周岁)117例。纳入标准：(1)符合《诸福棠实用儿科学(第7版)(上下)(精)》[6]中MPP诊断标准；(2)年龄在2～10岁之间；(3)未接受过与研究中类似药物治疗；(4)患儿监护人签署知情同意书。排除标准：(1)存在肝、肾等重要器官严重损伤；(2)合并其他支气管或肺部疾病；(3)凝血功能异常；(4)对维生素D或阿奇霉素过敏。分组方法采用随机数字表法，观察组:57例，男34例，女23例，年龄为5～12岁，平均(8.18±2.15) 岁，病程为1～7 d，平均(4.76±1.74) d；对照组:60例，男34例，女26例，年龄为5～12岁，平均(8.22±2.19) 岁，病程为1～8 d，平均(4.72±1.75) d。2组患儿上述一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 2组患儿均进行平喘、化痰、止咳等常规治疗。在常规治疗基础上，对照组给予阿奇霉素注射液(东北制药集团股份有限公司，规格：0.25 g)，静脉滴注，剂量为10 mg·kg-1·d-1，每日1次，连续静脉滴注5 d后，停药4 d后改为阿奇霉素干混悬剂(辉瑞制药有限公司，规格：0.1 g)，口服，剂量为10 mg·kg-1·d-1，每日1次，连续服用3 d后停药。观察组在对照组治疗的基础上加用星鲨维生素D滴剂(国药控股星鲨制药(厦门)有限公司，规格：400 IU)，口服，400 IU·次-1，每日1次，治疗2周。

1.3观察指标 (1)临床疗效：参照《中药新药临床研究指导原则》[7]评估，显效：发热消退，咳嗽减少，无肺部湿啰音出现，肺部炎症好转；有效：体温正常，咳嗽、肺部湿啰音、肺部炎症均改善；无效：上述情况无明显变化。总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%；(2)肺功能评估：治疗前后采用老优(上海)仪器设备有限公司生产的BTL肺功能检测仪检测用力呼气肺活量占预计值百分比(FVC%)、用力呼气肺活量1秒量占预计值百分比(FEV1%)，计算FEV1/FVC值。(3)炎性因子与IκB-α水平检测：治疗前后，采集患者3 mL空腹静脉血，送至检验科分离血清，采用酶联免疫(ELISA)法检测超敏C反应蛋白(Hs-CRP)、肺表面活性蛋白(SP-A)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-3水平。采用蛋白印迹法检测血浆中IκB-α表达水平。(4)T 细胞亚群检测：采血同上。采用由贝克曼库尔特生产的CytoFLEX流式细胞仪检测T 细胞亚群(CD4+、CD8+)，并计算CD4+/CD8+。(5)凝血功能检测：采血同上，采用由南京贝登医疗股份有限公司生产的C2000-A全自动凝血仪检测凝血酶时间(TT)、血浆凝血酶原时间(PT)、活化凝血酶时间(APTT)和纤维蛋白原(FIB)水平。(6)记录体温恢复时间、啰音消失时间、咳嗽好转时间。(7)记录不良反应。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗后观察组总有效率(96.49%)高于对照组(83.33%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 临床疗效比较Tab.1 Comparison of clinical efficacy

2.22组肺功能比较 2组治疗后FVC%、FEV1%和FEV1/FVC均改善，且观察组FVC%、FEV1%和FEV1/FVC均大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组肺功能比较Tab.2 Comparison of lung function between the 2 groups

2.32组炎性因子与IκB-α水平比较 2组治疗后Hs-CRP、SP-A、TNF-α、IL-3和IκB-α均降低，观察组Hs-CRP、TNF-α、IκB-α低于对照组，SP-A和IL-3高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组炎性因子与IκB-α表达比较Tab.3 Comparison of inflammatory factors and IκB-α expression between the 2 groups

2.42组T 细胞亚群比较 2组治疗前CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组CD4+、CD8+和CD4+/CD8+均改善，观察组CD4+和CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组T 细胞亚群比较Tab.4 Comparison of T cell subsets between the 2 groups

2.52组凝血功能比较 2组治疗前PT、TT、APTT和FIB比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组PT、TT、APTT和FIB均改善，观察组PT、TT和APTT高于对照组，FIB低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组凝血功能比较Tab.5 Comparison of coagulation function between the 2 groups

2.6临床症状消失时间比较 与对照组比较，观察组体温恢复时间、啰音消失时间和咳嗽好转时间较短，差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 临床症状消失时间比较Tab.6 Comparison of disappearance time of clinical

2.72组不良反应比较 2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 2组不良反应比较Tab.7 Comparison of adverse reactions between the 2 groups

3 讨论

MPP临床主要症状为发热、咳嗽、咳痰、肺部湿啰音等，在学龄期儿童群体中呈高发状态。近年来，临床治疗主要包括平喘止咳、雾化吸入、吸氧等，并在此基础上联合抗生素，阿奇霉素属于大环内酯类药物，是临床首选药物，其机制是结合支原体核糖体中的 50S 亚单位，抑制支原体mRNA合成、转肽，达到抗支原体作用[8-9]。但阿奇霉素使用范围较广，导致患儿出现耐药情况，加大了治疗难度。故寻找合适的治疗方案对支原体肺炎患儿治疗具有重要的临床价值。维生素D属于脂溶性维生素，可稳定钙骨，控制磷代谢，还可促进机体防御，调节免疫及炎性反应[10]。为增强MPP患儿的疗效，本研究主要将维生素 D与阿奇霉素联合治疗，对其临床疗效展开研究。

研究表明，阿奇霉素可明显改善MPP患儿发热、咳嗽等临床症状，缓解免疫功能低下[11]。本研究结果显示，观察组总有效率高于对照组。提示维生素 D联合阿奇霉素治疗MPP患儿疗效显著。同时观察组FVC%、FEV1%和FEV1/FVC大于对照组，说明维生素 D与阿奇霉素联合应用对MPP患儿肺功能具有积极作用，原因在于阿奇霉素具有良好的组织渗透性，能够通过血液流动渗透到身体各组织，进而对气道平滑肌起到松弛作用，改善患儿的呼吸症状，而维生素 D主要阻断气道平滑肌细胞分化、增生，降低气道重构。肺炎支原体是造成MPP的主要因素，可激发巨噬细胞、平滑肌细胞和肥大细胞等发生炎症反应，损伤组织免疫，发生气道慢性炎症、气道重建和气道高反应性等现象，Hs-CRP、SP-A、TNF-α和IL-3是炎症反应的重要介质，通过对中性细胞、巨噬细胞等发挥作用诱导机体发生炎症[12-14]。抑制性卡巴蛋白(IκB)包括IκB-α、抑制性卡巴蛋白-β(IκB-β)等，当机体呈无刺激状态，其主要功能是与核因子κB结合，使其以无活性状态形式呈现，而在机体处于应激状态时，细胞表面受体将信息传至胞质中IκB，进而阻碍蛋白激酶，受阻的蛋白激酶加速IκB磷酸化，并从核因子κB复合物分离，使核因子κB呈活化状态，细胞内蛋白酶体降解磷酸化后的核因子κB，其复合物进入细胞核，与其他转录调控因子结合共同发挥生物学作用[15-17]。本研究结果显示，观察组Hs-CRP、TNF-α和IκB-α低于对照组，SP-A和IL-3高于对照组，说明维生素 D 联合阿奇霉素可缓解MPP患儿的气道炎症反应，降低炎症因子损伤气道黏膜组织，进而改善患儿病情。原因在于维生素D可阻断气道平滑肌细胞分化、增生，降低气道重构及气道高反应性。最新研究表明，免疫因素参与MPP生理病理过程，同时CD4+、CD8+等T 淋巴细胞亚群在机体免疫调控中占据重要地位[18]。研究显示，缺乏维生素D会造成外周血中T 淋巴细胞表达下降，降低细胞免疫力[19]。本研究结果显示，治疗后观察组CD4+和CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组。提示两者联合对MPP患儿免疫功能具有增强效果，主要原因在于维生素 D可有效调节免疫功能，与上述研究一致。PT、TT、APTT及FIB均是临床公认反映凝血功能的有效指标，MPP患儿发病时肺泡及肺泡间隔部位易引起凝血异常，加重炎症反应，当炎症发展到一定程度会提高血栓发生率[20]。本研究结果显示，观察组PT、TT和APTT高于对照组，FIB低于对照组。提示2种药物联合应用对MPP患儿凝血因子水平有调节作用。同时观察组体温恢复时间、啰音消失时间、咳嗽好转时间均短于对照组，2组均未新增不良反应。说明维生素 D 联合阿奇霉素治疗MPP患儿疗效较好，且安全可靠。

综上所述，维生素D联合阿奇霉素序贯疗法治疗MPP患儿疗效较好，在改善肺功能、炎性反应、IκB-α及凝血因子水平方面具有积极作用，还能调节T细胞亚群，加快临床症状消失，且不良反应较小。