吉非替尼联合三维适形放疗治疗老年晚期非小细胞肺癌的效果及对血清肿瘤标志物的影响

蔡宝松，张 雁，赵晨阳，张彦匣，李海英，赵占伟

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是临床上最常见的肺癌类型，约占所有肺癌的80%且早期诊断难度大，多数患者确诊时已经发展至晚期[1]。晚期NSCLC老年患者较多，不适合手术切除，临床首选放化疗联合的治疗措施[2]。但是对于老年晚期NSCLC患者而言，机体功能退化、无法耐受化疗，部分患者只能通过放疗来杀伤肿瘤细胞、延长生存时间[3]。

近年来，随着医学科学进步，小分子靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼被用于晚期NSCLC的治疗，该药适用于酪氨酸激酶(EGFR)基因外显子19、21突变的患者；吉非替尼能抑制EGFR介导的癌细胞生长，并增加癌细胞对放疗的敏感性，常与放疗联合用于晚期NSCLC，能够起到协同治疗作用[4-5]。本研究采用吉非替尼联合三维适形放疗治疗老年晚期NSCLC患者，旨在观察其近、远期疗效及对血清肿瘤标志物的影响和安全性，以期为临床治疗该类患者提供依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择2013年5月—2014年11月在我院接受治疗的局部晚期NSCLC患者79例为研究对象。①纳入标准：符合NSCLC诊断[6]，经气管镜下病理活检或CT引导下穿刺病理证实为NSCLC；临床分期为Ⅲ期[7]；具有手术切除禁忌证；年龄≥60岁、性别不限；无明显心肝肾功能不全；预计生存期≥半年；临床及随访资料完整。②排除标准：早期或合并远处转移的NSCLC；一线接受手术切除的NSCLC患者；合并慢性阻塞性肺疾病、肺不张等并造成病灶测量困难者；年龄<60岁；对本研究使用药物过敏者；预计生存期<6个月；临床资料及随访资料欠缺者。男48例，女31例；年龄65～79(74.23±9.79)岁；病程2.12～4.80(3.26±0.56)个月；体重指数(BMI)17～24(20.19±2.47)kg/m2；病理类型：鳞癌46例，腺癌33例；临床分期：ⅢA期33例，ⅢB期46例。按治疗方法不同分为观察组42例和对照组37例。2组性别、年龄、病程、BMI比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准同意。

表1 2组老年晚期NSCLC患者一般资料比较

1.2治疗方法

1.2.1对照组给予三维适形放疗：①患者仰卧于立体定向放疗体架真空垫上,双手相握置于头顶,尽量抽出真空垫中空气,封闭出气孔,记录患者位置参数。据胸部CT平扫片选定扫描参考点(通常选定病灶中心层面),以治疗体位行定位CT扫描,层厚及间距均为5 mm,扫描范围为整个胸腔。②将CT图像数据传送至Eclipse 11.0治疗计划系统进行体廓、靶区及重要器官勾画和三维重建。影像所见肿瘤体积(GTV)包括原发病灶和纵隔内转移淋巴结。肺部病变在肺窗上勾画GTV,纵隔病变在纵隔窗勾画GTV。在GTV周边外放8 mm作为临床靶体积(CTV),包括原发灶、同侧肺门和纵隔淋巴结;由CTV外放10～15 mm为计划靶区(PTV)。增大淋巴结与原发灶相隔较近者采用同一靶区,相隔较远者增大淋巴结单设靶区。以PTV的中心靶区的部位及范围在治疗计划系统上设计5个不同角度的共面或非共面不对称照射野,以90%～95%等剂量曲线覆盖PTV。③计划经复位验证后在Saturne 42型直线加速器上经多叶光栅实施3D-CRT,采用直线加速器能量为6 MV X线常规分割照射,每次2 Gy,每周5次,总治疗剂量60～70 Gy[8]。

1.2.2观察组给予三维适形放疗联合吉非替尼：三维适时放疗方法及剂量同对照组；在放疗过程中给予吉非替尼(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20140142)250 mg口服，1/d。

1.3观察指标

1.3.1近期疗效[9]：于放疗结束3个月后对2组进行疗效评价。完全缓解为病灶完全消失，无新病灶出现，维持4周以上；部分缓解为基线病灶最大径之和减少>30%，维持4周以上；疾病稳定为基线病灶最大径之和减少不足30%或增加不足20%；疾病进展为有新病灶出现或基线病灶最大径之和增加>20%。临床总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

1.3.2远期疗效：2组治疗后均随访5年，观察终点为随访5年时间截止日期或患者死亡日期。比较2组无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)。从放疗开始至肿瘤第1次发生进展的时间为PFS，从放疗开始至患者死亡的时间为OS。

1.3.3血清肿瘤标志物：治疗前1 d及放疗结束1个月后(此时患者均无死亡)，采集2组空腹肘静脉血5 ml，采用酶联免疫吸附法测定血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)含量，试剂盒购自北京博奥生物有限公司。

1.3.4毒副反应：观察并记录2组治疗过程中有无恶心呕吐、皮疹、白细胞减少、放射性肺炎等发生。

2 结果

2.1近期疗效比较 观察组近期总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组老年晚期NSCLC患者近期疗效比较[例(%)]

2.2远期疗效比较 与对照组比较，观察组PFS、OS均明显延长，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组老年晚期NSCLC患者PFS、OS比较月)

2.3血清肿瘤标志物比较 2组治疗前血清CEA、CYFRA21-1比较差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，2组治疗后血清CEA、CYFRA21-1含量均显著降低，且观察组低于对照组(P<0.01)。见表4。

表4 2组老年晚期NSCLC患者血清CEA、CYFRA21-1含量比较

2.4毒副反应比较 2组治疗期间的毒副反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组老年晚期NSCLC患者治疗毒副反应比较[例(%)]

3 讨论

老年晚期NSCLC多采用放化疗[10-11]，但多数患者无法耐受化疗，故多以三维适形放疗为主，整体疗效不理想[12-13]。吉非替尼是用于晚期NSCLC治疗的EGFR-TKI药物，通过竞争性结合细胞表面Mg2+-ATP结合位点来阻断EGFR生物学信号的转导，使细胞生长停滞；适用于EGFR基因外显子19、21突变的NSCLC，具有高效、低毒的特点[14-15]。文献报道，吉非替尼具有放射线增敏作用，可能机制如下[16]：①放射线阻断细胞周期G2检查点、吉非替尼阻断细胞周期的G1检查点，两者联用能在多个细胞周期检查点起到阻滞作用。②阻断EGFR所介导的细胞修复作用，抑制细胞放疗损伤后的自我修复、增强放疗效果。③阻碍病灶内新生血管的形成，不利于癌细胞生长。文献报道，老年晚期NSCLC采用吉非替尼联合三维适形放疗疗效确切[17]。

本研究结果显示，观察组近期总有效率高于对照组；提示吉非替尼联合三维适形放疗能够较单用三维适形放疗更为有效地缩小肿瘤体积、改进近期疗效；这与吉非替尼对癌细胞的直接杀伤作用及放射性增敏作用有关。在放化疗及靶向药物杀伤癌细胞的过程中，肿瘤病灶缩小是宏观表现，肿瘤标志物释放变化则是分子水平的表现[18]。CEA、CYFRA21-1是NSCLC常用的肿瘤标志物，本研究结果显示，2组治疗后血清CEA、CYFRA21-1含量均明显降低，且观察组低于对照组。提示吉非替尼联合三维适形放疗对老年晚期NSCLC癌细胞的杀伤作用强于单用三维适形放疗。

肿瘤的复发及转移是影响NSCLC预后的重要因素，放化疗及靶向药物对癌细胞的杀伤能够在缩小肿瘤病灶的基础上延缓肿瘤的复发、转移，进而改善疾病的远期预后。本研究对2组均进行了5年随访，随访内容包括肿瘤进展及肿瘤相关死亡，结果显示观察组PFS及OS均明显长于对照组。提示在三维适形放疗的基础上加用吉非替尼来治疗老年晚期NSCLC的远期疗效更为理想，患者生存时间明显延长。本研究结果还显示，2组治疗期间毒副反应总发生率比较差异无统计学意义。提示在三维适形放疗的基础上加用吉非替尼并未增加治疗期间的毒副反应，安全性良好。

综上所述，吉非替尼联合三维适形放疗治疗老年晚期NSCLC能够取得较单用三维适形放疗更为优越的近远期疗效，有利于肿瘤标志物的降低，且安全性良好。