IGF-1在生长激素缺乏症中的诊断价值

赵睿冰，宋文惠，陈晓娟

(1.山西医科大学儿科医学系，太原 030001； 2.山西省儿童医院内分泌遗传代谢科，太原 030001)

生长激素缺乏症(growth hormone deficiency，GHD)是由于腺垂体合成和分泌生长激素部分或完全缺乏，或由于生长激素分子结构异常、受体异常等所致的生长发育障碍性疾病，GHD的发病率为1/4 000～1/3 500[1-2]，是儿童身材矮小的一个原因。临床上，对疑似GHD矮小患者的正确诊断评估至关重要，漏诊或假阳性均会给患儿带来巨大的不利影响。生长激素激发试验一直被认为是诊断GHD的重要依据，但存在局限性，故难以作为GHD诊断的“金标准”[3-4]。此外，生长激素激发试验操作的复杂性及其导致的患儿痛苦体验也是临床面临的主要问题，故应减少不必要的生长激素激发试验。随着近年对胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的研究及检测方法的完善，IGF-1用于诊断GHD受到广泛关注[4-5]。本研究主要探讨生长激素激发试验峰值和IGF-1诊断GHD的一致性，以期为诊断GHD提供更多的临床依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年8月至2020年8月山西省儿童医院内分泌科就诊的661例矮小症患儿作为研究对象，其中男386例、女275例，年龄3～15岁，平均(8±3)岁；身高85.5～159.7 cm，平均(117.1±14.8) cm；出生体重1 500～4 500 g，平均(3 100±500) g；体质指数12.8～23.6 kg/m2，平均(15.6±2.3) kg/m2。根据生长激发试验峰值水平分为GHD组(生长激素峰值<10 μg/L，229例)和非GHD组(生长激素峰值≥10 μg/L，432例)。

纳入标准：①患儿均符合矮小症诊断标准[6]；②临床资料完整。排除标准：①合并其他内分泌相关疾病，如甲状腺疾病、肾上腺疾病、糖尿病；②遗传代谢性疾病、骨骼发育异常、慢性疾病以及染色体疾病。

1.2方法

1.2.1身高以及IGF-1的测定 依据2005年中国九省/市儿童体格发育调查结果作为身高判断标准[7]。测量方法：被测量者光脚，以立正的姿势站在身高计的底板上，脚跟、骶骨部及两肩胛间紧靠身高计的立柱上，移动身高计的水平板至被测量人的头顶，测量者视线与水平板平齐读出数值，结果精确值0.1 cm。采集静脉血2 mL，使用化学发光免疫分析仪(德国西门子公司生产，型号：2000XP)及相关配套试剂盒，采用酶增强化学发光法测定IGF-1水平，血糖监测采用罗氏血糖仪(德国罗氏公司生产，型号：卓越精采型)行快速末梢血糖检测。所有操作按照试剂盒说明进行。

1.2.2生长激素激发试验 采用胰岛素联合左旋多巴进行生长激素激发试验。禁食水8 h后于清晨安静状态下进行，患儿取平卧位，检测生长激素水平及即时血糖，随后立即予短效胰岛素(0.1～0.15) IU/kg+0.9%氯化钠溶液2 mL混匀后缓慢静脉推注，同时口服左旋多巴10 mg/kg，于胰岛素静脉注射后30、60、90 min时分别检测生长激素水平，试验过程中应密切监测患儿血糖，血糖最低值小于基础值50%或≤2.8 mmol/L为试验成功标志。

1.3评价指标

1.3.1生长激素峰值 生长激素峰值<5 μg/L为完全缺乏；5～10 μg/L为部分缺乏；>10 μg/L为正常。IGF-1的判读参考与年龄匹配的血清IGF-1儿科参考范围[8]。

1.3.2体质指数及身高标准差积分 体质指数=体重(kg)/身高2(m2)；身高标准差积分=(身高-同龄同性别正常儿童平均身高)/同龄同性别正常儿童身高标准差。

1.3.3一致性分析 IGF-1取-2SD作为截断值，生长激素峰值分别取5、7、10 μg/L作为截断值，并以该截断值作为诊断GHD的判断标准，评价IGF-1和生长激素峰值诊断GHD的一致性。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 两组性别构成比、年龄、体质指数、出生体重比较差异无统计学意义(P>0.05)，GHD组身高标准差积分低于非GHD组(P<0.05)，见表1。

表1 GHD组与非GHD组一般资料比较

2.2两组IGF-1水平比较 GHD组与非GHD组IGF-1水平分布比较差异有统计学意义(χ2=5.719，P=0.030)，GHD组IGF-1水平高于均值的占比低于非GHD组，而处于-2SD～均值、低于-2SD的占比高于非GHD组(P<0.05)，见表2。

表2 GHD组与非GHD组IGF-1水平分布比较 [例(%)]

2.3生长激素峰值和IGF-1诊断GHD的一致性 当生长激素峰值分别取截断值5、7、10 μg/L时，IGF-1取截断值-2SD时，两者诊断GHD的一致性Kappa值分别为0.004、0.004、0.014。见表3。

表3 生长激素峰值和IGF-1诊断GHD的一致性分析 (例)

3 讨 论

下丘脑-垂体-IGF-1轴是生长发育的主要激素调节因子，生长激素和IGF-1是其中的关键成分[9]。生长激素是由191个氨基酸组成的单链多肽，由腺垂体嗜碱粒细胞合成和分泌，其促进生长的作用主要通过刺激肝脏合成IGF-1的产生来实现。目前GHD的诊断依靠生长激素水平的测定，生理状态下，垂体前叶以脉冲方式分泌生长激素(每天约10个脉冲)，且受睡眠、运动、摄食和应激的影响，故单次测定血生长激素水平不能真正反映机体的生长激素分泌情况[1,10]，故临床对疑诊GHD患儿通常行生长激素药物激发试验，以判断垂体分泌生长激素的功能存在一定的局限性。

生长激素激发试验是目前主要诊断GHD的手段，首先，激发药物的选择会直接影响生长激素峰值的结果，胰岛素耐量试验被认为是检测成人GHD的金标准，但儿童GHD的首选检测方法还未达成共识[10]。研究显示，胰岛素耐量测试作为第一次测试的假阳性率较高[11]。其次，激发试验的可重复性欠佳，同一刺激物的两次激发试验结果可能不同[12]。另外，激发试验的结果还受到肥胖及青春期发育等因素的影响。Stanley等[13]发现，50%的体质指数大于1SD的矮小症患者的激发试验生长激素峰值<7 μg/L，仅4%的患者体质指数为0～1SD，提示部分阳性结果是由肥胖导致的假阳性[4]。另有学者认为，性激素预充可能提高生长激素激发试验的特异性[14-15]。青春期儿童的高水平性激素可促进生长激素的分泌，并对检测结果造成影响，因此目前尚无标准化的接受性激素预充青春期儿童诊断GHD的截断值[16]。鉴于生长激素药物激发试验具有以上局限性，且在短时间的及试验过程中完成试验可能存在风险，所以生长激素激发试验不应作为诊断GHD的首选检查，因此，急需寻找并确定更敏感、精确的临床诊断GHD的筛查标准。

IGF-1是由一个IGF-1分子、一个IGF结合蛋白-3分子和一个酸不稳定亚单位分子组成的三元复合体，这种复合体有助于延长IGF-1血清半衰期，所以血IGF-1水平相对稳定，且无脉冲式分泌和昼夜节律变化，能较好地反映内源性生长激素的分泌状态，是评价GHD的一种成熟的筛选工具[1,17-19]。目前研究认为，IGF-1和IGF结合蛋白-3正常(>0SD)患者的GHD发病率几乎为0，因此这类矮小症患儿不必再行生长激素激发试验[5,20-21]。相反，如果生长迟缓严重，骨龄明显落后，IGF-1和IGF结合蛋白-3明显较低(<-2SD)，且缺乏其他由垂体前叶分泌的激素，在不进行生长激素刺激试验的情况下对GHD进行诊断是合理的，特别是在已知的下丘脑-垂体疾病和(或)其治疗[如脑手术和(或)放疗]的情况下，但需要排除可能导致IGF-1血清浓度降低的情况(营养不良、慢性失代偿疾病等)[5,9]。IGF-1的检测受多种因素的影响，其检测值与生长激素峰值的关系仍需进一步验证。本研究结果显示，GHD组IGF-1处于-2SD以及均值水平以下的比例均高于非GHD组，而GHD组均值以上IGF-1水平的占比低于非GHD组(P<0.05)，表明GHD组IGF-1水平更低，提示IGF-1能较好地反映内源性生长激素的分泌状态。IGF-1能较好地反映内源性生长激素的分泌状态，通过进一步研究探究IGF-1能否取代生长激素激发试验，以分析IGF-1和生长激素峰值在诊断GHD的一致性。目前我国遵循的标准为生长激素激发试验生长激素峰值<10 μg/L为异常。本研究分别取5 μg/L、7 μg/L及10 μg/L作为生长激素峰值的截断值，IGF-1以-2SD水平为截断值，进行Kappa一致性检验，上述两项指标诊断GHD的Kappa值分别为0.004、0.004、0.014，提示IFG-1诊断GHD时不能完全替代生长激素峰值，但在协同诊断GHD中具有重要的作用。

儿童GHD的诊断目前仍然缺乏“金标准”，由于生长激素激发试验操作繁琐，且存在一定局限性，对于疑似GHD患儿，不建议将生长激素激发试验作为首选检查，而应首先行IGF-1筛查，IGF-1正常患儿可排除GHD，当IGF-1水平处于均值或以下时，建议行生长激素激发试验，并结合患儿出生喂养史、生长发育史、家族史、体格检查、其他实验室指标、影像学检查等明确GHD诊断。本研究通过分析IGF-1、生长激素激发实验与GHD的关系，为GHD的诊治提供了一定理论支持，但存在研究样本量小、研究对象来源局限、研究结果代表性稍差等不足。未来仍需要通过丰富数据资源提高数据的可靠性，并进行相关深入研究，以为更科学的儿童GHD诊断标准的制订提供帮助。

综上所述，在GHD的诊断中，IGF-1具有一定的临床价值，但仅可作为生长激素激发试验前的筛选指标，并不能取代生长激素激发试验。