从瘀论治IgA 肾病的相关研究进展

郭垒垒 田 耘

1.陕西中医药大学第一临床医学院，陕西咸阳 712046；2.陕西省中医医院肾病科，陕西西安 710004

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN），是一组以肾小球系膜细胞和系膜基质增生，伴有以IgA 为主的免疫复合物沉积为特征的免疫类型肾炎。IgAN 病情轻重悬殊，病理改变多样，病程长短不一，病情进展速度不一，主要临床症状是迁延反复的血尿、蛋白尿、肢体水肿、免疫复合物在系膜区沉积、毛细血管瘀堵等，其病情多迁延不愈，病程较长[1]。临床上该病占据原发性肾小球疾病的比例最高，在我国IgAN 占原发性肾小球疾病的40.0%～47.2%，而且有资料显示其在未来有显著上升的势头[2]，其中又有30%以上的患者在10 年内进展为终末期肾功能衰竭，表明IgAN 是我国尿毒症的重要危险因素之一[3]。但由于其病因及发病机制尚不明确，目前尚无统一的治疗方案，临床上常综合症状表现、实验室相关检查及病理表现为患者制订个体化的治疗方案。近年来，中医药治疗IgAN 凸显出一定的优势。根据IgAN 的临床表现可将其纳入中医“血证”“水肿”“虚劳”“腰痛”等范畴。通过检索大量资料后可以发现IgAN 的发病与血瘀、湿热等实邪密切相关。陈香美等[4]对IgAN 中医证候的多中心流行病学调查发现，标证中以血瘀和湿热证最为常见，分别占28.9%和31.6%。同时中医认为IgAN 中的血尿是血不循经的表现，“出血必有瘀滞”，血瘀贯穿于本病始终，清代医家叶天士亦提出了“久病入络为血瘀”，亦为从瘀论治IgAN 提供了理论依据。本文就从血瘀论治IgA 肾病作一综述。

1 IgA 肾病“瘀”的发病机制

1.1 中医病因病机

中医认为IgAN 发病多系先天禀赋不足或正气亏虚，机体抵御外邪能力不足之时感受外感六淫之邪而发病。《诸病源候论》云：“虚劳则生七伤六极，气血俱损，肾家偏虚，不能藏精，故精血俱出也。”外感六淫以风热之邪见著。劳倦思虑过及，损伤脾胃，脾虚运化无力，肾虚关门不利，水液代谢障碍而致水湿内停，湿停日久，化热化浊，阻滞气机，导致气血失和，瘀血内停。湿热浊邪蕴结，气血瘀滞，致肾络不畅，气化开合失司，精微大量丢失，而见临床诸证。IgAN 是本虚标实，虚实夹杂之证，本虚是气虚，气阴两虚，肺、脾、肾三脏亏虚，标实是水湿、血瘀、外邪等。本病发病初期阶段以风热犯肺为主，或火热炽盛，或湿热瘀阻，终致络伤血溢，以邪实为主；慢性进展阶段以肾虚、气虚、阴虚、气阴两虚、脾肾亏虚或夹湿、夹瘀为主，脾肾气虚，或气血双亏，或阴亏阳伤，或因虚致瘀，以致阴络损伤，血溢于外，本虚为主[5]。

1.2 西医发病机制

西方医学指出，血液循环障碍、血栓形成、血小板黏附聚集、感染、炎症、组织增生变性、免疫等可能与血瘀证的病理改变有关[6]。IgAN 是免疫复合物异常沉积造成的肾小球疾病，还存在肾小球血液动力学改变、肾内小动脉管腔狭窄、血流缓慢、管壁增厚、玻璃样变、肾小球及肾间质缺血、纤维化等变化，这些符合中医血瘀证中的“不动”“难破”的特点，与中医在IgAN 血瘀论认识上有异曲同工的表现。研究表明，血液流变学变化广泛发生于慢性肾炎过程中，在判断使用活血药物治疗慢性肾炎效果时，可以把血液流变学作为客观指标之一[7]。IgAN 患者的血液中易凝易黏、血液流变学异常的状态，会使肾内发生微小血栓，影响肾脏的微小循环，加重肾脏损害，影响肾脏的血液灌流，使肾小球的过滤功能发生障碍。所以可认为血瘀不但是本病的病理产物，也是造成本病的原因，且血瘀存在于本病的始终[8]。

2 分型论治

2.1 气阴两虚夹血瘀证

IgAN 发病初期以气阴两虚为主，后期兼证又以夹血瘀多见。《金匮钩玄》曰：“阴气一亏伤，所变之证妄行于上则吐、衄，衰涸于外则虚痨，妄返于下则便红，稍血热则膀胱癃闭，溺血渗透肠间则为肠风。”指出血证的发生与气阴、肝肾密不可分。肝肾亏虚，阴气耗伤，致使血液不循常道，或上溢于口鼻诸窍，或下泄于前后二阴。气虚运化无力则水液代谢障碍致水湿内停，湿停日久，化热化浊，阻滞气机，导致气血失和、血瘀内停。本证患者主要临床表现为尿血严重，同时伴有乏力、咽干口燥、五心烦热、潮热盗汗、脉细涩、舌红少苔、舌下脉络迂曲等。治当益气滋阴，活血祛瘀。本证早期以气阴两虚为主，可用益气滋阴之参芪地黄汤加减。中后期气虚夹瘀，可用益气滋阴兼以泻瘀之消瘀泄浊饮。治疗过程中应不断扶正，适时驱邪[9]。

林丽贞等[10]在西医常规治疗的基础上加服保肾口服液治疗气阴两虚夹血瘀证，其有效率达90%，在一定程度上改善了机体微循环及肾脏血液流变学，提高了细胞免疫功能，减少了免疫复合物在肾小球系膜区的沉积。马进等[11]的研究提示桃红四物汤可通过干预胞外信号调节激酶（ERK）因子及其磷酸化水平表达，延缓IgAN 纤维化进程。由此本证可用参芪地黄汤合桃红四物汤治疗。杜美娟等[12]用自拟滋肾补气活血方治疗本证，效果明显。其方由麦冬、车前子、赤芍、丹参、生地黄、鬼箭羽、太子参、生黄芪组成，研究显示该方可显著改善本证患者肾脏局部为高凝状态及纤维蛋白溶解功能异常，提高机体的免疫力，从而达到控制蛋白尿及血尿、抑制肾小球硬化、减缓肾功能衰退的作用[12]。总而言之，在本证发生早期气阴两虚为其主要病机，此时肾功能多正常，治疗以扶正为主，益气滋阴，宜选用黄芪、山药、白术、酒萸肉等补益脾肾之药。中后期兼以血瘀时，肾功能多进行性减退，治疗时应在益气滋阴的基础上加以祛瘀活血药，常用丹参、茜草、桃仁、川芎、红花、当归等。

2.2 脾肾阳虚夹血瘀证

在IgAN 后期的重症患者中脾肾阳虚夹血瘀证多见。脾肾亏虚，主运化、升清、藏精、开阖的功能异常，则泄露体内精微，呈蛋白尿；水液代谢障碍，浸渍于肌肤则肢体水肿；水液、气血代谢障碍，日久湿浊、血瘀相搏结，痹阻肾络，血不循经，迫血妄行，最终呈现血尿。患者临床表现为下肢水肿、畏寒肢冷、乏力、不欲饮食、脉弱、舌体胖大、舌下脉络迂曲等。治当健脾补肾，兼以活血祛瘀为主。

董扬洲等[13]用自拟方肾安汤治疗本证。此方重用现代医学认为可以有效调节抑制机体中氧化反应，从而保护肾脏的黄芪、淫羊藿等药物。佐以益气滋阴补肾之杜仲、黄精。其次，用擅化涎痰的白芥子配伍能够增加肾小球滤过率、改善肾脏血流灌注的丹参、王不留行以祛瘀、通痹、活血，全方共奏益肾健脾、祛瘀通痹之效。侯卫国等[14]用黄芪桂枝五物汤治疗脾肾阳虚型IgAN，效果显著。本方黄芪为君，益气固表升阳，扶正祛邪，兼以利水。性温之大枣、桂枝、生姜配合甘酸之芍药同治表虚，养血益气，调和营卫。诸药共奏益气温经、和血通痹之功。研究表明，黄芪桂枝五物汤能够有效降低IgAN 小鼠血脂，升高血清白蛋白，提高肾功能，且对肝肾无毒副作用[15]。倪家庆等[16]通过针刺脾腧、肾腧、关元、足三里、三阴交联合健脾固肾通络之实脾固肾化瘀方治疗脾肾亏虚兼血瘀型IgAN，结果显示此法能显著改善临床症状，保护肾功能，改善预后。

2.3 瘀毒互结证

此证多见于IgAN 发病初期或反复发病的患者。多由风热与湿热毒邪反复侵扰肺、胃肠或膀胱引起。风热与湿热毒邪胶着于上呼吸道而损伤血络、阻滞气机导致血瘀，血瘀化生热邪，热迫血行加重血尿，湿热瘀毒久蕴体内，对肾脏造成伤害，是血尿迁延难消的根本原因；或扰肾关使肾失封藏，产生血尿、蛋白尿。患者临床多见血尿、咽喉红肿疼痛、咳嗽、发热、吞咽痛、腰痛固定或刺痛、面色黧黑或晦暗、乏力、肌肤甲错、小便黄热、大便干、舌质暗红、苔黄、脉滑数。治当以清热解毒、凉血化瘀等为主。

孙丽燕[17]用清热凉血化瘀汤联合点刺放血治疗本证，显示其效果确切，并能有效改善患者的临床症状，降低血肌酐、尿素氮水平，提高肾小球滤过率，减少血尿、蛋白尿，减少炎症反应的发生。其方中生地黄、玄参、黄芩，清热凉血，滋阴益肾；炒栀子、金银花、连翘、白花蛇舌草，清热凉血，解毒止痛；牛蒡子解毒利咽，透疹止痛；白茅根、小蓟、侧柏叶、茜草，清热凉血，止血利尿；棕榈炭、桃仁、红花，收敛止血，活血祛瘀；联合针刺放血少商、商阳、大椎共奏起效。王斌[18]用解毒活血方治疗瘀毒互结型IgAN 效果显著。其方中君药金银花、连翘性味芳香，配伍川芎、赤芍，四药合用，可清热毒、化瘀血。佐以板蓝根、蝉蜕、僵蚕，以加强君药清热毒之功；丹皮凉血活血；三七止血不留瘀；半枝莲、蛇舌草，清热，解湿热毒邪；利尿清热之石韦、瞿麦、白茅根，导热邪以出；最后以甘草调和诸药。诸药合用，以奏奇效。

2.4 肾虚血瘀证

在IgAN 中后期的患者中此证多见。“外邪侵袭，内伤脾肾”是其主要病机。外邪袭扰日久生湿热，湿热阻滞气机日久导致血瘀，血瘀阻络，血运不畅，湿热血瘀搏结则迁延不愈；脾肾亏虚，封藏失司，清气不升，使精微下泄。此证病情迁延，病势趋重。患者临床多见血尿、浮肿、头晕、视物模糊、面色晦暗、口干唇燥、失眠心烦、腰痛固定、乏力腰酸、泡沫尿、舌暗红或暗淡、脉弦细或沉细。治当以益肾固精、健脾益气、祛风通络为主。

王春花等[19]通过益肾祛风通络方治疗肾虚络瘀型IgAN 的临床研究提示其能够改善患者肾脏功能，缓解患者症状。其方中生黄芪益气化瘀活血，太子参健脾益气固表，生薏苡仁健脾渗湿利水，赤芍合僵蚕调补脾肾，荔枝草除湿清热，海风藤和青风藤祛风通络，地龙益肾活血化瘀，诸药合用共奏益肾健脾、活血通络之功。另有研究显示，黄芪、太子参能显著改善微循环、清除氧自由基、降低血脂[19]。刘可先等[20]用加味当归补血汤治疗本证，效果明显，提示加味当归补血汤可以有效改善患者蛋白外泄的情况及临床症状、预后。其方用性味甘温之黄芪、当归为君药，两药共奏补气活血、生新祛瘀之功；党参补益脾气和肾气；辛热之附子、干姜温补肾阳；桃仁、红花逐瘀通经；牛膝、桑寄生益肾活血逐瘀，又可利尿、引血下行。诸药合用，共起益肾补气、通络活血之效。

3 小结

IgAN 发病进程中本虚标实，治疗上应攻补兼施、寒温并进，病方得痊。陈虹彤等[21]采用数据挖掘技术分析292 篇文献发现，治疗IgAN 时使用频次最高的补虚药为黄芪，其次是白术、山药等，由以上分型论治亦可见一斑。现代药理研究证实，黄芪可有效控制蛋白尿、延缓间质纤维化、保护肾功能[22]。赵颖丹等[23]的研究发现，黄芪甲苷通过抑制氧化应激减轻对肾小管上皮细胞的损伤。杨丽等[24]的研究证实，黄芪可以显著改善糖尿病大鼠肾功能，又能通过抗氧化应激保护肾组织。活血化瘀药中较为常用的为丹参、桃仁、当归等。邱鹏等[25]的研究提示，丹参能够改善系膜增生性肾小球肾炎大鼠的炎症反应及系膜增生，保护肾功能。王钦汶等[26]的研究显示，丹参可抑制氧化应激介导葡萄糖诱导的肾损伤、改善2 型糖尿病患者中胰岛β 细胞分泌功能，减轻肾间质纤维化。韩冰冰等[27]的研究显示，丹参多酚酸盐可显著控制原发性肾病综合征患者的凝血与纤维蛋白溶解相关指标，明显降低静脉血栓发生率。

IgAN 病程进展较缓慢，病程较长，病情多迁延。临床上多从虚、热和瘀论治，血瘀证多见反复缠绵的血尿。治疗上当用活血祛瘀的药物使血尿逐渐消失，血瘀祛，新血生，则气血调畅，血瘀去则瘀热解，诸症皆消，忌见血止血。祛瘀止血是治疗IgAN 血尿的主要治则之一。综上可知黄芪在治疗本病效果卓著，值得进一步研究。总体而言，治疗IgAN 宜谨遵病因病机，体-症-证结合，三因制宜，化裁经方活用，在守法的同时更要灵活配方，适当加入对药，方能取得较好疗效。