戒断综合征的现代研究机制及针灸治疗进展*

王洋洋,徐 媛，2，3,苑功名,郭永明，2，3△

(1.天津中医药大学实验针灸学研究中心，天津 301617；2.天津中医药大学,天津 301617；3.国家中医针灸临床医学研究中心，天津 300381)

戒断综合征是指因停用或减少精神活性物质所致的精神症状、躯体症状或社会功能受损[1]。常见引起成瘾的精神活性物质为烟草、酒精和非法物质的使用，这也是造成全球发病率和死亡率上升的重要因素。在1项全球成瘾统计报告中，2015年饮酒和吸烟使超过2.5亿人丧失了伤残调整寿命年(从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括因早死所致的寿命损失年和伤残所致的健康寿命损失年两部分)，而非法物质的使用又使数千万人失去生命[2]。它们不仅造成健康负担还伴随着巨大的经济成本，如医疗保健和执法支出、生产力损失以及其他直接和间接成本，也包括对他人的伤害。因此不断寻求有效、安全和经济的治疗措施一直是临床医师和研究者所关注的内容。

中医学一直以来就有相关记载，中国古代的毒品以“罂粟”为主，元代名医朱震亨曾指出:“今人虚劳咳嗽,多用粟壳止勤;湿热泄沥者,用之止涩。其止病之功虽急,杀人如剑,宜深戒之”，而近代在《救迷良方》中也有对鸦片的描述:“其味涩,故滞;其性热,故毒;其色青黑,故入肝肾;其臭香,故走而不守”[3]。烟草在明代传入中国，《本草汇言》中描述:“烟草, 味苦辛, 气热, 有毒”, 清初医学家吴鉴泉也在《不居集》中指出:“无病之人频频熏灼, 津巧液枯, 暗损天年”[4]。酒在中国, 已有5 000余年的历史，早在《脾胃论·论饮酒过伤》中记载:“酒性大热, 伤元气”。由此可见,中医对它们的认识由来已久，更有助于寻找治疗方法[5]。而针灸作为中医学的一部分，由于有效、经济、安全且不涉及药物摄入，得到越来越多国家和人们的认可。因此本研究希望结合现代医学以及针灸在不同戒断综合征的应用，为患者改善戒断症状提供帮助和选择。

1 现代医学对戒断综合征的认识

目前临床常见的戒断综合征包括毒品戒断综合征、烟草戒断综合征以及酒精戒断综合征，关于现代医学对它们的认识如下。

1.1 毒品戒断综合征现代研究机制

毒品戒断综合征指停用毒品后所引起的各种不适症状，包括急性戒断综合征(脱毒期)和稽延性戒断综合征(康复期)两种[6]。现代研究表明，急性戒断与中脑边缘多巴胺(Dopamine，DA)系统活性下降所反映的系统内变化有关，正常情况下，内源性阿片样物质作用于阿片受体调节去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)、DA及5-羟色胺(5-Hydroxy Tryptamine，5-HT)等一系列神经体液免疫系统，维持功能平衡，长期大量摄入外源性阿片类物质，内源性阿片样物质合成抑制，受体数量减少，使脑内与奖赏相关神经元发生适应性变化，从而表现为稽延性戒断症状迁延不愈[7]。

1.2 烟草戒断综合征现代研究机制

香烟中含有2 000多种化合物，研究证明其中只有尼古丁会产生耐受性、依赖性和明显的戒断综合征[8]。现代医学认为吸烟时，烟雾中的尼古丁会快速到达脑内，与中脑腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area，VTA)的烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic Acetylcholine Receptors，nAChRs)结合后，激活投射至伏隔核、海马、杏仁核及前额叶的多巴胺能神经元，引起DA大量释放而使机体产生欣快感和愉悦感。同时反复吸烟也会引起突触可塑性改变，nAChRs受体敏感性下降而数量增加，促使吸烟者吸食更多的烟草。一旦停止吸烟，在短时间内，随着血清尼古丁含量的降低进而产生戒断症状，包括强烈的渴求、压力、焦虑、抑郁以及注意力难以集中等[9]。烟草戒断反应主要通过尼古丁nAChRs和内源性神经递质乙酰胆碱介导，后者是尼古丁的主要结合位点。nAChRs的激活也会促进大脑中各种神经递质的释放，如γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA )、谷氨酸(Glutamate，Glu)、DA和5-HT等，其亦能够介导尼古丁戒断症状。此外，内源性阿片样物质系统与内源性大麻素系统也具有戒断作用[10-11]。

1.3 酒精戒断综合征现代研究机制

酒精是一种中枢神经系统抑制剂，由于Glu与N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate，NMDA)受体的结合增加，在低血药浓度下会产生欣快感和行为兴奋，在更高的浓度下，会通过增强GABA的作用而引起急性中毒。长期饮酒会导致身体耐受性和依赖性的发展，这可能是由于GABA受体下调和NMDA受体表达增加而产生的代偿性功能变化，并产生更多的Glu以维持中枢神经系统稳态[12]。突然停止长期饮酒会通过Glu介导的中枢神经系统兴奋来掩盖这些变化，中枢神经系统的这种兴奋导致酒精戒断的临床症状以自主神经过度活动的形式出现(如心动过速、震颤和出汗)和神经精神疾病(如谵妄和癫痫发作)[13]。涉及酒精戒断状态的另一神经递质是DA，在戒断期间，DA水平的增加会引起自主神经高度兴奋和幻觉的临床表现[14]。

2 针灸治疗戒断综合征的临床疗效评价

2.1 针灸治疗毒品戒断综合征临床疗效

自1972年针灸戒毒由香港外科医生温祥来偶然发现以来，这种疗法逐渐被人们认识，之后经过不断应用和研究，发现针灸戒毒疗效肯定、无毒副作用、无依赖性且价格低廉、简便易行，因此很快被推广使用。目前关于针灸戒毒的研究主要涉及针灸在脱毒期多与药物联合应用作为辅助疗法缓解急性戒断症状，在康复期减轻焦虑、抑郁和睡眠障碍等稽延性戒断症状。宋小鸽等[15]将60例海洛因依赖者随机分为针刺加美沙酮治疗组，单纯美沙酮治疗组，结果发现，针刺加药物治疗组明显优于单纯药物组，显效率为83.3%，特别是在改善胃肠功能、肌肉关节疼痛和失眠等戒断症状方面有明显疗效。杨良等[16]通过电针联合中药复方制剂排毒养生胶囊，将266例海洛因依赖者分为电针加药物组和单用药物组，观察12 d的临床治疗效果及戒断症状，结果显示在改善失眠、乏力及厌食等戒断症状方面电针药物联用明显优于单纯药物组。杨桦等[17]将40例海洛因依赖者随机分为体针加耳针治疗组和单用体针治疗组两组，采用海洛因稽延性戒断症状评定量表评定，结果显示两者均能改善海洛因戒断焦虑、失眠等稽延性症状，且体针加耳针改善情况更明显。

2.2 针灸治疗烟草戒断综合征临床疗效

70年代中期，国外Sacks、Requena等较早报道了耳针戒烟的效果，1981年美国医生James偶然发现了戒烟新穴——甜美穴(该穴位于列缺穴与阳溪穴连线中点)[18]。目前针灸疗法用于戒烟已有40多年的历史，有关针灸戒烟的临床研究和作用机理研究也日渐增多。临床研究发现针灸戒烟的作用体现在两个方面：一是抑制烟瘾，使戒烟者不想吸烟；二是消除戒烟后出现的戒断症状，帮助戒烟者改掉吸烟的习惯[19]。针灸用于戒烟，并不是采用一种单一的治疗方法，而是多种治疗形式，如耳针、体针、耳穴贴压及电针刺激等。Chae Y等[20]将29名吸烟者随机分为针刺组和假针刺组，选取双侧神门穴进行针刺治疗，发现针刺可以改善吸烟者初期依赖阶段的烟草戒断症状。Wang Y等[21]为了探讨针灸对香港戒烟的影响，通过1项前瞻性多中心观察性研究，招募了5 202名吸烟者，采用3种治疗方法(手针、电针和耳穴压贴)，有2 940名受试者完成了研究，治疗周期为8周，结果发现戒断率为34.0%，表明针灸能够有效地帮助吸烟者戒烟，缓解戒断症状。

2.3 针灸治疗酒精戒断综合征临床疗效

目前针灸用于戒酒的研究主要在于改善酒精戒断症状，如减轻焦虑、抑郁和失眠等症状，降低酒精依赖复饮率。临床研究大多以体穴、耳穴和电针治疗为主,或配合不同的药物。Liu X等[22]对针灸治疗酒精戒断综合征进行了系统的综述，表明针灸作为辅助治疗时，具有缓解酒精戒断症状的良好趋势，可以缓解焦虑症状，针灸还可以减少长期的饮酒欲望，并有助于缓解心理症状。张雅红等[23]将64例酒精依赖住院患者随机分为电针加药物治疗组和单纯药物治疗组，通过观测患者的精神状况和焦虑抑郁水平，明确电针的治疗效果，研究发现患者电针加药物治疗的焦虑抑郁量表得分明显低于单纯药物治疗，表明电针可以改善酒精依赖综合征住院患者焦虑情绪障碍。Shin NY等[24]通过1项针灸治疗酒精使用障碍的荟萃分析，发现与对照干预相比，针灸治疗对减轻特定的临床症状和调节与酒精有关的行为的效果更强，且在减少戒断后渴望和焦虑方面也有很好的疗效。

3 针灸治疗戒断综合征作用机制研究

3.1 针灸治疗毒品戒断综合征机制

目前机制研究大多以调节中枢肽类(强啡肽)、单胺类(DA)和氨基酸类(GABA)神经递质为主。Wang GB等[25]通过建立吗啡依赖性大鼠模型，选取大鼠双侧足三里穴和三阴交穴，只在大鼠戒断吗啡后第1天内进行电针治疗，将大鼠分为不同的电针次数组：电针1次组、电针2次组、电针4次组和对照组(只针刺不进行电刺激)，观测不同次数对电针改善戒断症状的影响，并在戒断吗啡后第7天观测电针的持续治疗效果，结果发现第1天，1次电针治疗只会产生轻微的治疗效果，多次电针治疗比单次电针治疗能够明显减少戒断综合征，即使在戒断吗啡后第7天仍能观察到这种效应，这可能是与脊髓、中脑导水管周围灰质和下丘脑中强啡肽的增加有关。孙远征等[26]通过构建吗啡成瘾后戒断大鼠模型，分为空白组、模型组、模型加电针组和模型加手针组，观测电针对吗啡戒断后大鼠焦虑行为的影响及相关脑区DA的变化情况，结果发现电针和手针都可以改善大鼠吗啡戒断后焦虑症状，但电针更显著，且电针和手针皆能够降低吗啡戒断后大鼠脑区DA的含量。Lee等[27]对吗啡成瘾大鼠的双侧神门穴进行针刺治疗，研究表明，针刺神门穴能够明显缓解大鼠的戒断症状，同时发现如果在成瘾大鼠体内注射GABA受体拮抗剂，所产生的治疗效果与针刺一致，由此推测针刺神门穴可能是通过激活GABA受体来发挥对毒品戒断综合征的抑制作用。

3.2 针灸治疗烟草戒断综合征机制

针灸治疗烟草戒断症状的作用机理研究比较少，目前研究表明针灸在改善中枢神经递质和调节上消化道内环境发挥了作用。方幼安等[28]早期研究发现针灸可以消除或减弱烟瘾，这可能是由于针灸能够引起副交感神经兴奋，进而增加脑内啡肽所致。Chae Y等[29]将大鼠分为对照组(盐水组)、尼古丁戒断组、针刺神门穴组和针刺足三里穴，观察戒断后大鼠的焦虑样行为以及杏仁核中促肾上腺皮质激素释放因子(Corticotropinreleasing Factor，CRF)变化情况，结果发现针刺神门穴组大鼠张开臂的百分比明显增加，而针刺足三里穴组没有增加，且针刺神门穴组与尼古丁戒断组相比，杏仁核中CRF基因水平明显减低，表明针刺神门穴有助于减轻尼古丁戒断的不适症状如焦虑，且这种抗焦虑作用可能与杏仁核中的CRF有关。张勤等[30]对108例自愿戒烟者，采用耳穴加体穴联合治疗，结果痊愈67例、显效30例，研究发现长期吸烟会引起口腔、食管和胃的内环境发生改变，针灸可以调节这些部位的内环境，从而减轻戒烟后产生的不适症状。

3.3 针灸治疗酒精戒断综合征机制

研究发现针灸主要通过神经递质DA以及内源性阿片系统激活改善酒精依赖者戒断症状。Zhao Z等[31]对酒精依赖性大鼠神门穴和内关穴进行电针治疗，结果发现在酒精戒断期间，针刺神门穴而不是内关穴，能够改善大鼠的焦虑症状，若将选择性的DA1和DA2受体拮抗剂溶液注入伏隔核壳中，能够阻断电针的这种抗焦虑作用，表明电针能够通过DA改善酒精戒断焦虑症状。Kim JH等[32]通过对酒精依赖性大鼠双侧足三里穴和三阴交穴针刺，研究发现针刺能够抑制大鼠过度运动、肌肉僵硬和震颤等酒精戒断症状，可能与大鼠大脑纹状体和伏隔核DA神经的兴奋性有关。Overstreet DH等[33]通过对酒精依赖型大鼠双侧足三里穴和三阴交穴电针治疗，结果发现电针可以显著减少酒精的摄入量，而这种抑制作用被纳曲酮(一种μ阿片受体拮抗剂)的预处理所阻断，表明电针可能通过内源性阿片系统的激活来影响酒精的摄入。

4 总结

戒毒、戒烟和戒酒是一个全球性的问题，现代研究表明其产生都与中脑边缘多巴胺系统有关。中医认为毒品成瘾多是烟毒内蕴日久、脏腑阴阳气血俱损、毒瘀互阻、寒热错杂和虚实互见所致[3]。烟草成瘾多与烟毒灼伤津液、肺阴不足、毒蕴体内、经络瘀阻、脏腑气血阴阳失调有关[4]。酒精成瘾多与湿热内蕴、痰浊上扰清窍有关[5]。中医在整体观念、辨证论治的基础上，遵循标本兼治的原则，从而发挥治疗作用。针灸疗法作为中医学的一种重要治疗手段，也属于世界医学的一部分，其简、便、廉和验的优势且无毒副作用受到越来越多人的认可。针灸能够调节人体气机，激发人体固有的调节系统，提高自身的抗病能力和康复能力，多靶点、多系统及多效应的发挥作用。

目前针灸治疗各种戒断综合征确实具有良好的调节作用。从临床研究方面来看，无论是单纯针灸、电针、耳针还是辅助药品治疗，都能够减轻焦虑、失眠等戒断症状，但文献支持量比较少(特别是戒烟、戒酒的文献研究)，且开展的广度不够，部分文章纳入人数较少；大多临床研究以针药联用与单纯药物相比，对单纯针灸的疗效有待于进一步研究；不同戒断针灸的穴位选择、频次与治疗周期也缺乏统一标准；临床疗效评价指标方面，大多采用一些量表评分，缺乏客观性评价指标；临床疗效方面，近期疗效显著，但对于戒断患者，疗效的维持以及降低复吸率也是很重要的，因此远期疗效仍需进一步研究。从机制研究方面来看，无论是哪种戒断综合征，都与中脑边缘多巴胺系统以及相关神经递质释放有关，通过建立不同的戒断动物模型，为针灸改善戒断综合征提供了理论依据，但这些研究仍然不够全面，大多集中在针灸后中枢相关成瘾物质降低、症状改善，并未涉及具体的通路，针灸是怎样通过穴位将信息传达至中枢神经系统，在神经系统各个脑区是怎样进行信息传递，又是怎样影响神经递质与受体，再到下游发挥了戒断作用。从戒断行为的产生到各个系统、各个回路再到细胞、分子，多方面、多层次和多水平上进一步研究，是今后诸多研究者应努力的方向。总之，寻求各种有效措施来减轻戒断综合征，提高生命质量，是医学工作者和患者共同的心愿。