主观认知下降危险因素研究进展

高明明，白春艳

1.长春中医药大学全科医学专业，吉林长春130117；2.吉林省人民医院神经内科，吉林长春130021

阿尔茨海默病（AD）是导致老年人痴呆最常见的神经退行性疾病，现阶段缺乏改善疾病的治疗方法。据估计，全球有4 700万人患有痴呆，预计到2050年将增加至1.3亿[1]。神经影像学、神经病理学和生化研究的证据明确AD的病理生理过程在认知能力下降前几年甚至几十年就开始了[2]。轻度认知障碍（MCI）表现为正常认知和痴呆之间的过渡状态。在出现明显的客观认知障碍前，许多患者会出现记忆或其他认知域的主观下降。

主观认知下降（Subjective cognitive decline，SCD）是受试者在没有客观的神经心理学评估异常损害的情况下自我体验到的认知能力持续下降的一种状态，于2014年由SCD-I工作组正式命名[3]。我国研究显示SCD在60～80岁的成年人中发生率约为18.8%[4]。面对如此高的患病率，探寻SCD的危险因素，从而针对危险因素进行有效的预防，减少SCD进一步发展，是需要攻克的难点。该文主要就SCD的危险因素进行综述。

SCD是一种复杂的疾病，目前SCD的发病机制虽尚未明确，但SCD的高危影响因素是明确存在的。

1 生活方式与SCD

1.1 年龄

年龄是认知能力下降的一个重要风险因素。研究发现，60～69岁人群的SCD患病率随年龄增长而增加，但从70岁开始SCD的患病率下降[4]。可能是由于在AD非常早期阶段没有或只有少量SCD，随着疾病进展，SCD逐渐出现。当发展至客观认知障碍，SCD就会逐渐被MCI或AD取代。

1.2 性别

众所周知，女性容易患老年痴呆。然而，Huang等[5]的研究表明，与女性相比，男性更有可能报告患有SCD；也有研究发现女性对记忆表达了更多的担忧，并证明SCD在女性中更能预测痴呆[6]。

1.3 肥胖与久坐

一般来说，体重增加的个体可能由于肥胖的有害影响而存在痴呆的风险。然而一项荟萃分析表明，年龄＞65岁的肥胖与痴呆症呈负相关，且肥胖状态是SCD患者的保护因素[7]。肥胖的人海马氧化应激增加[8]，这与海马参与早期认知衰退是一致的。但老年人的体质量减轻主要是由于肌肉减少，而不是脂肪减少。因此，中心性肥胖（腹型肥胖）或许才是预测临床进展更可靠的危险因素。久坐的生活方式与认知能力下降更快有关[9]，并且老年人步行速度降低与未来认知障碍和死亡率的风险增加有关。

1.4 睡眠与镇静药物

相关研究发现，每周服用一次以上镇静催眠药及每晚睡眠时间超过9 h的老年人患SCD风险更高[10]。可能与镇静药物会减缓大脑关键区域活动相关。且睡眠不足或睡眠质量差的健康成年人更容易患SCD[10-11]。

1.5 口腔卫生

一项最新的荟萃分析显示牙周炎与认知障碍有关，中、重度牙周炎的受试者患痴呆症的风险更大，并且痴呆患者的牙周状况较差[12]。这可能与慢性牙周炎相关的细菌—牙龈卟啉单胞菌分泌的毒性蛋白酶有关，凸显出维持口腔健康的重要性。

1.6 高温环境

高温环境下，血脑屏障功能障碍，导致脑中蛋白质和离子积聚，引起炎症并扰乱大脑正常功能，终致大脑细胞死亡。与正常天气相比，炎热气候下的认知能力有所下降，下降最为明显的包括注意力、语言记忆和精神运动[13]。

1.7 其他生活因素

还有研究表明，日常吸烟、饮酒、受教育程度低、社会支持少、空气污染、交通噪音、跌倒风险、长期压力、婚姻状况等生活因素对SCD的患病率具有影响[4]。

2 心理因素

据报道，患有SCD的人比健康老年人更频繁地经历自信心丧失、幸福感降低和感知压力水平增加[14]，由于心理脆弱，恢复力可能会降低。近年来，越来越多的研究表明心理因素与SCD相关。例如，抑郁症状的严重程度、疲劳、焦虑、压力水平增加、神经质人格特征都与SCD相关[5,15,16]。其中，抑郁症与SCD的关联最为明显，反之，那些有认知问题的人更有可能出现抑郁症状。抑郁症已被证明与大脑结构和功能的客观变化有关，包括额叶-皮层下和边缘网络中的灰质异常和白质完整性的丧失[17]。

3 疾病因素

3.1 糖尿病

糖尿病（DM）对认知具有早期不利影响[18]，发生认知障碍的风险是非DM患者的1.76倍[19]。与DM患者认知功能下降相关的病理生理机制包括大脑中胰岛素信号传导和接收受损、自主神经病变和导致神经元损伤的神经炎症通路激活[20]。在DM病程方面，通常从年轻时就患有糖尿病的1型糖尿病患者认知障碍的患病率较高[21]。另一研究发现糖尿病的中年发病通过减少脑容量等因素影响晚年认知，而晚年发病对认知的影响较小[22]。在血糖控制方面，高水平的糖化血红蛋白（HbA1c）被发现与认知功能测试中表现不佳有关[23]。但也有研究结果与上述结果相反，得出DM病程和HbA1c水平与SCD无关的结论[24]。在药物治疗方面，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）的使用与良好的长期认知结局有关[25]。

3.2 血压

Hestad等[26]的研究发现，患有SCD的老年人血压高于所有其他诊断组，这表明老年人的血压调节是痴呆的危险因素，并且高血压治疗可以降低痴呆的发生率。中年高血压和晚年低血压以及痴呆事件之间存在关联，因为可能会导致脑淀粉样血管病、大脑中淀粉样β蛋白清除受损和脑白质变化[27]。

3.3 心脑血管疾病

据报道，老年人的SCD与中风和心脏病等慢性疾病有关[28]。据推测，中年暴露于血管风险与更高的认知障碍风险相关[29]。流行病学研究表明，心力衰竭明显增加了与年龄相关的神经退行性疾病的风险，心脏问题会引起大脑记忆中心的基因活动受到干扰，且凝血功能受到激活、蛋白水解系统紊乱，导致脑部血流量减少，从而引起认知缺陷。

3.4 关节炎

患有关节炎的人更有可能出现SCD[5]，疼痛的神经通路可能是关节炎和SCD之间的联系。患有关节炎和慢性疼痛的人可能患有其他中枢神经系统疾病，这些疾病是疼痛和认知能力下降的关键驱动因素。此外，炎症的全身标志物，如单核细胞趋化蛋白1，也与此密切相关[30]。关节炎通常会限制身体活动，这可与上文提及的生活方式相关危险因素联系。

3.5 创伤性脑损伤

（创伤性脑损伤）TBI被定义为由外力引起的脑功能改变或其他脑病理证据，它越来越被认为是认知能力下降的危险因素[31]。TBI中一些脑区会显示出缺氧损伤，使兴奋性神经递质过度产生介导兴奋性的物质，促炎因子的释放可能会诱导大脑中的Aβ斑块沉积和增加tau的过度磷酸化[32]。另外，TBI导致的高度焦虑和情绪低落也可能会显著影响主观认知功能。

3.6 贫血

研究结果发现，无论男女，贫血都与整体认识功能和记忆能力相关，而且贫血和低血红蛋白浓度是导致认知能力下降的独立因素[33]。

3.7 其他疾病

个别研究报道了偏头痛、慢性肾脏病等疾病与SCD的关系，但都尚未明确，其机制与结果仍待进一步研究支持。

4 遗传因素

载脂蛋白E（ApoE）ε4等位基因对进展为AD风险的影响已被先前的研究广泛证实[34-35]。Papez环主要负责情景记忆，包含内侧颞叶（MTL）、扣带皮层及乳头体。在探索ApoEε4等位基因对认知功能正常老年人群的脑内在功能网络影响的研究中发现，ApoEε4等位基因与MTL功能下降关系密切，即携带者记忆相关的功能节点受到破坏[36]。还有研究发现，ApoE和Clock基因似乎与SCD患者的心血管危险因素相互作用，影响认知疾病的进展[37]。

5 其他因素

5.1 医疗保健

有发现表明[5]，约一半SCD患者因不向医疗保健提供者提及记忆力下降的情况而错失了改善健康和生活质量的机会。人们可能错误地认为认知能力下降是衰老过程中不可避免的。只有在医疗保健提供者提示时，患者才会提及认知问题。

5.2 结构生物标志物

主观记忆感与大脑中内侧额叶和顶叶皮质以及MTL的神经活动有关。脑脊液中低水平Aβ42是认知能力下降的强预测因素，但应排除严重焦虑和抑郁等因素[38]。在认知健康的老年人中，MTL tau的增加也与情节记忆表现减弱之间存在关联[39]。有研究发现，75%的SCD受试者存在血浆中Aβ错误折叠，且更易在未来转化为临床MCI和AD[40]。与正常人群相比，SCD患者内侧颞叶萎缩和额叶萎缩的程度与认知能力下降及认知障碍的严重程度有关。

葡萄糖是大脑功能的重要能量来源，一项针对汉族人群的双中心研究发现，右侧颞中回（RMTG）的葡萄糖代谢减退是SCD的强大生物标志物，可能预示着未来神经损伤的开始，以及认知功能的恶化[41]，与对照组相比，SCD患者右侧楔前叶和左侧顶叶皮层的代谢率较低，而内侧颞叶和右侧海马旁回的代谢率较高，提示能量代谢和神经元同时发生异常。

综上所述，SCD的发病受到多种因素的影响，这些因素除独立作用于机体外，相互之间还存在交互作用，协同影响认知功能。因此，这些危险因素可用作简单且可扩展的方法来识别高风险患者以进行检查或临床研究，识别主诉SCD或表现出初步危险因素的个体；也对于有效实施治疗性护理干预和通过改变生活方式来管理实际认知能力下降至关重要。