低共熔溶剂中对硝基苯甲酸乙酯的绿色合成

王英磊，李文欢，赵天舒，李默

(南阳理工学院生物与化学工程学院，河南 南阳 473004)

对硝基苯甲酸乙酯是一种重要的医药和化工中间体，常用于生产苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等局部麻醉药，也可用于制备偶氮类染料和颜料[1]。对硝基苯甲酸乙酯的传统制备方法是以浓硫酸为催化剂，由对硝基苯甲酸和乙醇直接酯化而得。但是，浓硫酸存在腐蚀性强、副反应多以及废酸处理困难等弊端。为了改进对硝基苯甲酸乙酯的合成条件，目前文献已报道的新型催化剂有三氧化二钕[2]、阳离子交换树脂[3]、固体酸[4]、酸性离子液体[5]、磷钨酸[6]等，同时超声辐射[7]、微波辐射[8]等现代有机合成技术也被用于该化合物的制备。尽管这些方法各有其自身的特色，但依然或多或少的存在催化剂制备复杂或难以回收使用，以及需要使用特殊仪器设备等缺陷，制约其在工业化生产中的应用。因而，探寻对硝基苯甲酸乙酯的绿色合成方法具有重要研究意义。

最近，低共熔溶剂作为一种更为绿色环保的新型反应介质和催化剂，引起人们的广泛关注，并在有机合成、萃取分离、样品前处理、植物活性成分提取、电池与电催化等领域得到普遍应用[9-16]。低共熔溶剂，又称低共熔混合物，是由氢键受体(如季铵盐、季鏻盐等)和氢键供体(如多元醇、有机酸、尿素等)按照一定化学计量比相互熔融而成，也可由季铵盐和金属盐类化合物构成[17-18]。因其具有原料廉价易得、制备方法简单、低毒且可生物降解、易分离和回收利用等优势，故而有广阔的工业化应用前景。

基于前期低共熔溶剂在有机合成中应用的研究基础[19-20]，本工作采用氯化胆碱-对甲苯磺酸为催化剂，通过对硝基苯甲酸和乙醇的酯化反应来制备对硝基苯甲酸乙酯，其合成路线如下：

1 实 验

1.1 主要试剂和仪器

氯化胆碱、对甲苯磺酸一水合物、对硝基苯甲酸、无水乙醇、乙酸乙酯、无水碳酸钠均为分析纯，上海国药集团化学试剂有限公司。

RE-52AA型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；DZF-6020型真空干燥箱，河南巩义予华仪器责任有限公司；SGWX-4B型显微熔点仪，上海仪电物理光学仪器有限公司；AVANCE Ⅲ 400M Hz型核磁共振波谱仪(400 MHz，CDCl3)，瑞士Bruker公司；Nicolet 6700型红外光谱仪，美国Nicolet公司。

1.2 低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸的制备

将14.0 g氯化胆碱(0.1 mol)和19.0 g对甲苯磺酸一水合物(0.1 mol)置于100 mL圆底烧瓶中，80 ℃加热搅拌反应0.5 h。反应结束后，将所得混合物缓慢冷却至室温，真空干燥，便可得无色透明的低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸。

1.3 低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸催化合成对硝基苯甲酸乙酯

将3.3 g对硝基苯甲酸(0.02 mol)、5.5 g无水乙醇(0.12 mol)和1.5 g低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸置于100 mL圆底烧瓶中，加热回流反应2.0 h。反应结束后，旋转蒸发回收过量乙醇，再向所得剩余物中加入10 mL去离子水，然后用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取产物。将有机相旋转蒸发回收乙酸乙酯，再将剩余物用5%的碳酸钠溶液调节pH值至7.5 ～ 8.0，抽滤，使用去离子水洗涤多次，真空干燥，即可得3.7 g白色固体产物对硝基苯甲酸乙酯纯品，收率为95%。含低共熔溶剂的水相经减压蒸馏除水，真空干燥，即可用于催化剂的重复使用实验。

2 结果与讨论

2.1 低共熔溶剂用量对酯化收率的影响

取3.3 g对硝基苯甲酸(0.02 mol)、5.5 g无水乙醇(0.12 mol)，选择不同用量的低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸，加热回流反应2.0 h，考察低共熔溶剂用量对酯化收率的影响，结果见图1。由图1可知，随着氯化胆碱-对甲苯磺酸用量的增加，对硝基苯甲酸乙酯的收率逐渐提高并趋于稳定。鉴于成本因素考虑，低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸的较佳用量为1.5 g。

图1 低共熔溶剂用量对酯化收率的影响

2.2 反应物配比对酯化收率的影响

取3.3 g对硝基苯甲酸(0.02 mol)和1.5 g低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸，选择不同物质的量的乙醇，加热回流反应2.0 h，考察反应物配比对酯化收率的影响，结果见图2。由图2可知，随着乙醇用量的增加，对硝基苯甲酸乙酯的收率逐渐升高。当对硝基苯甲酸与乙醇的摩尔比为1∶6时，酯化收率达到最大。随后，进一步增加乙醇的用量，产物收率有所下降。这可能是由于乙醇过量太多会降低对硝基苯甲酸的浓度，进而使反应速率减慢。因而，对硝基苯甲酸与乙醇的较佳摩尔比为1∶6。

图2 反应物配比对酯化收率的影响

2.3 回流时间对酯化收率的影响

取3.3 g对硝基苯甲酸(0.02 mol)、5.5 g无水乙醇(0.12 mol)和1.5 g低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸，选择不同的回流时间，考察回流时间对酯化收率的影响，结果见图3。由图3可知，随着反应时间的延长，对硝基苯甲酸乙酯的收率呈现先升高后降低的趋势。其原因可能是酯化反应为可逆反应，反应时间过长，酯化产物部分水解，导致收率下降。因此，较佳回流时间为2.0 h。

图3 回流时间对酯化收率的影响

2.4 低共熔溶剂重复使用次数对酯化收率的影响

取3.3 g对硝基苯甲酸(0.02 mol)、5.5 g无水乙醇(0.12 mol)和1.5 g低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸，加热回流反应2.0 h，考察低共熔溶剂重复使用次数对酯化收率的影响，结果见表1。反应结束后，将含低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸的水相，先减压蒸馏除水，再真空干燥，即可用于随后的循环使用实验。由表1可知，低共熔溶剂回收使用5次，对硝基苯甲酸乙酯的收率没有显著降低。

表1 低共熔溶剂重复使用次数对酯化收率的影响

2.5 对硝基苯甲酸乙酯的表征

产物为白色固体，熔点为56 ～ 57 ℃，与文献报道一致[2]。

产物的红外光谱和核磁共振氢谱分别见图4和图5。由图4可见：3 116，3 055，2 993，1 714，1 604，1 527，1 345，1 280，1 172，1 099，1 016，876，834，787，710，509处有吸收峰。其中，1 714 cm-1处为C＝O的伸缩振动峰，1 280 cm-1和1 099 cm-1处为C—O—C的伸缩振动峰，1 527 cm-1和1 345 cm-1为硝基NO2的伸缩振动峰。由图5可见，δ=8.28～8.22(m，2H，ArH)，8.21 ～ 8.15(m，2H，ArH)，4.41(q，J=7.1 Hz，2H，CH2)，1.40(t，J=7.1 Hz，3H，CH3)。以上均与标准谱图峰值相符，证明所得产物即为对硝基苯甲酸乙酯。

图4 对硝基苯甲酸乙酯的红外光谱

图5 对硝基苯甲酸乙酯的核磁共振氢谱

3 结 论

在对硝基苯甲酸乙酯的合成中，当低共熔溶剂氯化胆碱-对甲苯磺酸用量为1.5 g、对硝基苯甲酸与乙醇的摩尔比为1∶6、回流时间为2.0 h时，酯化产物的收率可达95%。该方法具有催化剂制备简便、催化效率高、易分离和回收利用等优点，符合绿色化工和清洁生产的发展要求，为医药和精细化工中间体的绿色生产提供一种新思路，具有一定的工业应用价值。