妊娠女性宫颈癌筛查及管理

冯慧，赵健，杨慧霞

宫颈癌是妊娠期女性最常见的恶性肿瘤，每10万例妊娠中就有1.5～12例孕妇罹患宫颈癌，占宫颈癌年发病率的5%～13%。过去，由于筛查不足等原因，我国妊娠期宫颈癌的发病率为55/10万[1]。人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)疫苗在我国获批使用不足5年，且人群接种率低，无法有效实现宫颈癌的一级预防。因此，孕前或妊娠期规范的宫颈癌筛查管理成为发现宫颈癌前病变和减少妊娠期宫颈癌发病的关键。

1 妊娠女性宫颈癌筛查时机和方式

计划妊娠的女性如果近1年内未进行过宫颈癌筛查或筛查异常而未治疗者，建议孕前或初次产检时行宫颈癌筛查，推荐对有条件的个体采用宫颈脱落细胞学联合高危型HPV检测进行宫颈癌初筛。初筛结果无异常者可继续备孕或妊娠；妊娠期无需再筛查，分娩后或间隔3～5年后再筛查[2]。初筛无异常但妊娠期出现非产科原因的阴道出血、宫颈不规则增生等症状时需转诊阴道镜评估宫颈情况。初筛结果异常者需转诊阴道镜甚至活检进行宫颈病变风险评估，其处理原则总体与非妊娠期一致，即遵循“同等风险，同等管理”，但又趋于保守。

2 妊娠期宫颈癌筛查异常的管理

2.1 妊娠期人乳头瘤病毒感染的管理

HPV感染在宫颈癌初筛异常中最常见，其与机体免疫状态密切相关。一般认为妊娠期母体激素水平及免疫系统的巨大变化不利于机体清除HPV，从而易发生持续性感染。有研究发现妊娠期HPV的感染率较高[3]，HPV16、18、31、35、45、51、52及56亚型的感染率均较非妊娠女性显著增高。然而，近年来多项Meta分析和纵向研究认为妊娠期女性高危型HPV阳性率与同年龄段非妊娠期女性无差别。进一步研究发现不同妊娠期，HPV感染风险不同。有研究发现妊娠中期HPV感染风险显著高于妊娠早期、妊娠晚期及分娩后[4]；但也有研究得出相反的结论，即妊娠期HPV感染呈V形分布[3]。由于细胞学正常的高危型HPV感染者宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)III+病变的风险较低，约2.1%[5]；且与非妊娠期女性一样，妊娠女性HPV感染往往也是一过性的，多于分娩后或哺乳期后转阴，因此单纯高危型HPV感染而细胞学无异常的孕妇建议分娩后6周进行联合复查[6]。由于非妊娠女性单纯HPV16、18(+)感染者发现CINIII+风险分别为5.3%和3.0%[7]，妊娠期细胞学无异常而HPV16/18(+)的孕妇可立即转诊阴道镜，也可推迟至分娩后6周行阴道镜检查。

2.2 妊娠期异常宫颈细胞学的管理

妊娠期异常宫颈脱落细胞学管理与非妊娠女性相似，但总体采取保守原则。妊娠不是阴道镜或活检的禁忌证；但在缺乏浸润癌的直接证据情况下，无论是诊断性操作，还是治疗性操作都可推迟到分娩后进行。细胞学“轻度异常”即意义不明确的非典型鳞状上皮细胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US)、低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)者，CINIII+的风险为3%～7%[7-8]；妊娠期其进展为肿瘤的风险较低，不足1%；而分娩后自发逆转和完全缓解率可高达62%～82%[2，9-10]；且妊娠期进行阴道镜检查异常发现率低，不增加其预测价值。因此，高危型HPV阴性的ASC-US孕妇，建议分娩后6周进行细胞学和HPV联合复查；高危型HPV阳性的ASC-US孕妇和LSIL孕妇(无论是否感染HPV)可以行阴道镜检查，也可以推迟至分娩后6周再行阴道镜检查[2，9]。但对于宫颈筛查结果持续异常(间隔至少12个月)或分娩后无条件进行复查随访的孕妇，推荐妊娠期完成阴道镜检查。高度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、不除外高级别鳞状上皮内病变的非典型鳞状细胞(atypical squamous cells cannot exclude HSIL，ASC-H)、非典型腺细胞(atypical glandular cells，AGC)、子宫颈管原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)和鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)被认为是细胞学高度异常，往往提示宫颈较高的癌前病变风险。妊娠期细胞学HSIL孕妇超过50%存在CINII+病变[11]；AGC中9.7%～23%可发现CINII～III或AIS，1%～10%可能发现浸润癌[12-14]。因此，同非妊娠期女性管理相同，推荐对所有细胞学为ASC-H、HSIL、AGC和AIS的孕妇行阴道镜检查，必要时对可疑部位活检。

3 妊娠期阴道镜检查和活检

妊娠期细胞学和阴道镜检查均提示低度病变者一般无需活检；但如果镜下低度病变范围较大者需活检，以排除其中的隐匿性高度病变。妊娠期阴道镜下怀疑高度病变者于病变最明显处行定位多点活检。另外，建议对宫颈病变持续存在，可能导致不良妊娠结局的(如反复大量出血、感染的宫颈赘生物)、存在病变持续或进展高危因素(如吸烟、免疫抑制)的孕妇进行宫颈活检。

阴道镜检查未发现异常时，需结合细胞学和HPV结果进行宫颈癌风险综合分析，决定管理策略：轻度异常者(包括高危型HPV(+)的ASC-US、LSIL)推荐分娩后6周复查宫颈细胞学及HPV；高度异常者(即细胞学HSIL、SCC、AIS者及高危型HPV(+)的ASC-H或AGC孕妇)进行四象限随机多点活检。对阴道镜下未发现异常且高危型HPV阴性的ASC-H或AGC孕妇，推荐间隔不超过12周复查细胞学和阴道镜，不推荐随机活检。这是因为尽管ASC-H、AGC也被认为是高度异常细胞学，但高危型HPV感染与否对其宫颈癌风险具有很好的分流预测价值。研究发现，高危型HPV阳性的ASC-H女性CINIII+的危险性约25%，但HPV阴性者仅3.0%；HPV阳性的AGC女性发现HSIL、AIS及浸润癌的风险为59.5%，HPV阴性的AGC女性上述比例为1.1%[12，15]。可见，HPV阴性的ASC-H或AGC，尤其阴道镜下未发现异常者宫颈高度病变风险较低，妊娠期可以紧密随访。

需注意的是，妊娠期由于阴道壁松弛、宫颈柱状上皮外翻、充血、水肿、宫颈黏液粘稠等变化，宫颈往往暴露困难，阴道镜检查和诊断难度增加，应该由有经验的阴道镜医师进行检查和活检[16]。尽管妊娠期机体处于高凝状态，但由于宫颈充血、水肿，活检后需常规压迫活检部位，必要时可使用明胶海绵、止血纱布，或纱布压迫止血24 h。

4 妊娠期宫颈上皮内瘤变的管理

妊娠不是宫颈癌或宫颈癌前病变的高发因素，妊娠本身不会促进宫颈病变的进展和宫颈癌的发生；相反，有研究认为妊娠期宫颈成熟过程中的短暂性缺血及妊娠中晚期和分娩时宫颈创伤引发的炎症、修复反应，可能有利于宫颈病变的逆转。妊娠期CIN大多数保持稳定或逆转，进展为浸润癌的风险极低，约0～0.4%。因此，妊娠期宫颈病变的主要管理原则是在除外宫颈浸润癌的前提下进行随访。多项研究发现妊娠期LSIL进展的危险不高，且分娩后逆转率超过82%～91.1%[1-2]。因此，建议病理确诊为LSIL(CINI、P16阴性的CINII)及局灶HSIL的孕妇，可分娩后6周复查细胞学及HPV。妊娠期病理学HSIL的患者分娩后逆转率约60%，无一例进展为癌[1]；但鉴于阴道镜和活检部位的主观性强，建议病理诊断为HSIL(CINIII、P16阳性CINII)的患者妊娠期行细胞学和阴道镜密切随访以排除进展为宫颈浸润癌的可能，随访间隔12～24周，直至分娩后6～8周再行宫颈全面评估(细胞学、HPV及阴道镜)[2]；妊娠期随访中，如未发现病变进展可不必重复活检，但如果细胞学和∕或阴道镜怀疑病变进展时，需对可疑部位再次活检。再次活检病理提示HSIL或降级者，继续密切随访；病变进展者结合孕周、肿瘤分期、患者意愿等决定治疗方案。妊娠期禁止行宫颈管搔刮、禁止行子宫内膜活检。诊断性锥切手术仅在高度怀疑宫颈浸润癌时实施[2]。此外，如果活检病理未发现HSIL，但细胞学、阴道镜任一项怀疑高级别病变的孕妇建议谨慎对待，采用妊娠期病理学HSIL的管理方法，即妊娠期密切随访。

妊娠期宫颈癌和未行治疗的HSIL孕妇早产风险高于健康孕妇[17-18]，而未行治疗的宫颈LSIL和单纯HPV感染孕妇早产风险与健康孕妇相同[19]。宫颈病变治疗是否会导致不良妊娠结局尚存在争议。有研究发现孕前接受过宫颈治疗，尤其宫颈锥切术的孕妇，早产、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、低出生体重儿等不良结局风险较无宫颈治疗史孕妇增加；切除或消融的宫颈组织越多，不良妊娠结局风险越高；多次治疗者更甚。不同治疗方式早产相对风险略有不同，冷刀锥切术>激光锥切术>转化区大环锥切术>消融治疗；当锥切深度超过10～12 mm时，切得越深，早产风险越高[17-18]。但由于这些结果基于较差质量的研究数据，当校正可能混杂因素后，孕前宫颈切除术或消融治疗与不良妊娠结局无关[2]。

5 妊娠期宫颈病变的分娩方式

感染HPV和罹患宫颈病变不影响孕妇的分娩方式。无论哪种分娩方式，新生儿均有可能感染HPV，剖宫产分娩者感染率低于阴道分娩者[20]。但新生儿发生HPV相关疾病的风险极低，且主要为低危型HPV相关的疣状增生。因此，HPV阳性和∕或患有生殖道疣的孕妇也可经阴道分娩，且不推荐对新生儿进行常规HPV检测。除了较大的宫颈增生或生殖道疣可能阻碍产道外，宫颈病变一般不影响分娩方式的选择。而分娩方式对宫颈病变逆转率无影响[21]。

6 妊娠女性人乳头瘤病毒疫苗的接种

宫颈病变的一级预防毋庸置疑是及早接种HPV疫苗。2价、4价或9价HPV疫苗均未发现对妊娠结局或胎儿生长发育的不良影响[22]；但由于相关研究及证据较少，均不推荐妊娠期接种。但如果在疫苗接种过程中妊娠，停止后续接种；母乳喂养者停止哺乳后接种剩余剂次的HPV疫苗，而人工喂养者分娩后即可接种剩余剂次。不推荐哺乳期接种HPV疫苗。计划妊娠者建议疫苗接种完成3个月后开始备孕。需要强调的一点是，HPV疫苗女性接种后宫颈癌筛查管理方法与普通女性相同。

7 结语

宫颈癌筛查是防控妊娠期宫颈病变的主要措施，但需权衡妊娠期检查操作引起的孕妇焦虑、疼痛不适、阴道出血、流产、早产等风险和发现、治疗宫颈癌的获益。宫颈脱落细胞学和∕或高危型HPV初筛无异常者常规随访；筛查结果提示：宫颈癌风险较低者，包括非HPV16/18(+)，HPV(-)的ASC-US，分娩后6周复查；宫颈病变风险稍高者，即初筛结果为HPV16/18(+)、HPV(+)的ASC-US、LSIL的孕妇可以妊娠期行阴道镜检查也可将阴道镜检查推迟至分娩后；细胞学为ASC-H、HSIL、AGC、AIS或SCC者须行阴道镜检查。阴道镜下未发现异常或拟诊低度病变者不活检；阴道镜下可疑宫颈CINII～III或宫颈管病变进展时推荐活检。简言之，细胞学、阴道镜(和∕或活检)均未发现宫颈高度及以上病变者可分娩后复查；细胞学、阴道镜及活检中任一项提示高度病变者妊娠期密切随访监测；高度怀疑或活检证实宫颈浸润癌者行诊断性锥切或结合妊娠期、患者意愿等决定治疗策略。