深部浸润型子宫内膜异位症对妊娠及分娩结局影响的研究进展

孙馥箐，段华，汪沙

近年来，关于子宫内膜异位症(endometriosis，EMs)对女性妊娠及生育结局影响的研究日益增多。尽管妊娠期可有效缓解EMs病情进展和治疗相关疼痛，但是，越来越多的研究发现，EMs有可能对妊娠及分娩产生负面影响。一项纳入24篇文章1 924 114例患者的Meta分析结果证实：EMs是自然流产、早产、胎儿生长受限(fetal growth restriction，FGR)、前置胎盘及剖宫产率升高的危险因素[1]。这可能与EMs所引起的孕激素抵抗、局部及系统慢性炎性反应、子宫异常收缩、粘连形成以及蜕膜化的异位子宫内膜侵袭血管有关[2]。

进一步的研究认为，不同类型的EMs可能对妊娠及分娩产生不同的影响[3]。深部浸润型子宫内膜异位症(deep infiltrating endometriosis，DIE)是指病灶浸润深度≥5 mm的EMs，是EMs中最严重的类型，病变累及部位包括宫骶韧带、直肠子宫陷凹、阴道穹窿、阴道直肠隔、直肠或结肠壁等，也可侵犯至膀胱壁和输尿管。文献报道DIE在EMs中的比例约为20%～39.2%[4-5]；但是，由于部分DIE患者可无明显的临床症状，其实际发病率可能更高。这些DIE病灶有可能引起妊娠期难以预测的严重并发症，从而危害母儿结局。本文将回顾近年聚焦DIE对妊娠及分娩结局影响的研究，综述如下。

1 妊娠期深部浸润型子宫内膜异位症相关的急性并发症

在妊娠期间，有可能发生DIE相关的急性并发症，包括自发性腹腔积血(spontaneous hemoperitoneum，SH)、肠穿孔、子宫破裂等。2017年，Leone等[6]对EMs与产科并发症相关关系的文献进行回顾发现，与DIE相关的急性并发症共计120例，其中SH 25例，肠穿孔17例，子宫破裂63例，其他15例。考虑到可能存在部分未报道的病例，这些并发症的发生率有可能被低估。但是，基于现有的文献，虽然这些并发症发生率较低，但往往是致命性的，而且缺乏有效的预测手段。

1.1 自发性腹腔积血

接近90%的SH发生于孕中晚期[(28.0±7.1)周]，少数发生于早孕期或产后，亦有妊娠期反复出血的报道，66.7%的患者孕前有EMs手术史[6-7]。SH以急性腹痛、低血容量性休克、胎儿宫内窘迫为主要临床表现，往往在急诊开腹探查过程中明确诊断[8]。术中发现近52%的患者出血来源于子宫表面曲张的静脉，其次可见于宫旁血管、宫骶韧带和输卵管等部位的DIE病灶。文献报道，发生SH的DIE患者流产率达11.9%，新生儿围产期死亡率可达19%[6]。

1.2 肠穿孔

约5%～12%的DIE患者病灶累及肠道，其中90%位于结直肠[9]。因此，DIE患者妊娠期肠穿孔最常见的部位是直肠和乙状结肠，其次为回肠远端、盲肠和阑尾；超过40%的肠道DIE病灶侵犯深度可达内肌层[9]。肠穿孔的主要临床表现是急腹痛和腹膜炎。手术是最主要的治疗方式，包括部分肠段切除术、肠修补术以及阑尾切除术。在切除的标本中，往往可以找到蜕膜化的异位内膜组织。绝大多数患者及时治疗后母儿结局良好。但是，一旦出现临床误诊或漏诊，则可造成严重的后果。

Setúbal等[10]报道了1例肠穿孔误诊而切除子宫的病例。1例36岁孕28周的女性因剧烈腹痛就诊，初步诊断为肾盂肾炎，经验性抗生素治疗2周无效并出现败血症表现。急诊开腹探查术发现盆腹腔大量脓性分泌物，尽管细菌培养结果为大肠杆菌，但术中并未发现肠穿孔，术后经抗炎治疗症状缓解。患者于孕37周剖宫产分娩，产后2月出现痛经、严重盆腔痛、腹泻、便血及排便困难；经MRI及结肠镜检查发现阴道直肠隔结节4 cm侵犯阴道、膀胱内异症结节2 cm、乙状结肠结节2 cm导致肠腔狭窄、双侧卵巢子宫内膜异位囊肿及双侧输卵管积水。患者最终于腹腔镜下切除子宫、双附件、部分膀胱、阴道直肠隔病灶、直肠和乙状结肠部分节段。Sriganeshan等[11]报道了1例继发于DIE的盲肠-子宫瘘患者，1例26岁孕16周的女性出现剧烈腹痛、严重脓毒症和弥漫性血管内凝血，经抗生素治疗无效，行开腹探查术。术中发现盲肠与子宫之间形成瘘管、伴随化脓性腹膜炎，最终行次全子宫切除术及部分肠段切除术，术后肠段病理证实存在DIE病灶。Carneiro等[12]报道了1例孕33周发生结肠穿孔合并严重腹腔感染及败血症的患者，其接受了急诊剖宫产及肠造瘘手术，后因DIE病灶较大以致肠腔狭窄，最终二次手术切除了受累的肠段。

1.3 子宫破裂

子宫破裂是DIE手术后严重的远期并发症，尤其是在切除侵犯子宫肌层或其临近组织的DIE病灶时。一方面，切除病灶会造成子宫局部薄弱或形成瘢痕，而瘢痕部位血管重排，血供减少；另一方面，腹腔镜手术中广泛使用能量器械电凝止血，进一步减少子宫肌壁的血管化。这些均会导致子宫肌壁薄弱，是妊娠期子宫破裂的结构基础[13]。Berlac等[14]报道了52例EMs患者在妊娠及分娩过程中发生了子宫破裂，其OR：2.7，95%CI:2.0-3.6；在这些患者中，28.8%(15例)合并孕前EMs手术史。多项研究发现，DIE患者子宫破裂多发生于孕中晚期[(28.1±7.8)周]，主要表现为急性下腹痛(75%)及失血性休克(62.5%)；44.4%的患者因严重大出血而切除子宫[6，14]。因此，对于DIE患者，应加强妊娠期及分娩期监护，保障母儿健康。

1.4 其他

除上述并发症外，泌尿系统DIE可造成妊娠期输尿管瘘、膀胱瘘，以致尿腹膜炎[15]；阑尾DIE可导致急性阑尾炎等[16]。这些并发症相对罕见，但严重威胁母儿健康。

有限的研究认为，孕前切除DIE病灶可以提高自然妊娠和体外受精(in vitro fertilization，IVF)成功率、改善部分患者的围产结局，但是否可以预防妊娠期DIE相关的急性并发症仍无定论[17]。理论上，粘连松解术和子宫内膜异位病灶切除术可以减少自发性腹腔脏器破裂和SH风险。但是，切除子宫下段和阴道直肠隔的异位病灶，有可能削弱子宫后壁，导致妊娠或分娩过程中子宫破裂的风险增加。

2 深部浸润型子宫内膜异位症对妊娠及分娩结局的影响

2.1 流产

近年来，两项大样本队列研究的结果均发现，EMs会导致患者流产风险升高[18-19]；但是，其并未对EMs的不同类型进行详细区分，很难判断DIE与流产之间是否存在相关性。其他可供参考的文献结论存在分歧。

DIE患者孕20周前自然流产的发生率报道不一，约为15.6%～27.2%[20-22]。一项回顾性研究支持EMs会导致患者自然流产率升高，其中EMs组流产率为29.1%(139/478)，而对照组为19%(187/964)(P<0.001)[22]；进一步将EMs患者分为卵巢型、腹膜型及DIE 3组，分层分析结果显示所有类型的EMs均会导致患者流产率升高，其中DIE亚组自发性流产率为27.2%；通过泊松回归分析摈弃潜在混杂因素的影响，包括年龄、吸烟史、体质量指数、辅助生殖技术(assisted reproductive technology，ART)等，结果仍显示DIE导致自发性流产的校正发生率比率(incidence rate ratio，IRR)显著高于对照组(IRR=1.55，P=0.003)。但是，Vercellini等[3]并未发现DIE与高流产率之间的相关性，而卵巢型EMs患者则有流产率升高趋势。同样，一个意大利研究小组对41例EMs术后后盆腔DIE病灶持续存在的患者进行妊娠和分娩结局追踪，并与300例无EMs的患者进行对比，结果未发现DIE与流产之间存在相关性；进一步排除了合并子宫腺肌病的DIE患者后，此结论同样适用[23]。由此可见，DIE是否会导致自发性流产率升高仍缺乏有力的证据支持。

2.2 早产

尽管结论仍有争议，绝大多数研究支持DIE可以导致早产风险升高这一观点。Exacoustos等[23]对未治疗的阴道直肠隔DIE患者的妊娠情况进行回顾性研究发现：DIE患者早产率为31.7%(13/40)，而对照组仅6.3%(19/300)，两者差异有统计学意义(P<0.001)。而对于孕前已接受腹腔镜输尿管松解术的DIE患者，其早产率仍显著高于无EMs者，其中34周前早产率为9%，37周前早产率为13.6%[20]。Farella等[24]研究亦支持该结论，DIE术后单胎妊娠自发性早产率约9.9%(53/535)，双胎妊娠约61.2%(19/31)。甚至有研究报道，DIE术后，早产率仍可高达35%[4]。Jacques等[25]进一步研究发现，与卵巢型EMs相比，DIE患者早产率更高(25.9% vs 4.5%)。Mannini等[21]及Vercellini等[3]亦支持DIE患者早产风险升高的观点。仅Allerstorfer等[26]持相反观点，在51例DIE术后的患者中，早产率为7.8%，并未发现比例升高。

但是，现有的文献并未对DIE导致早产的原因进行区分。未来有必要聚焦于以下几个方面进行深入研究：① DIE是否可能通过诱发宫缩导致自发性早产，或是否存在其他的诱发机制；② 在合并DIE的早产患者中，因发生DIE相关的妊娠期急性并发症而急诊手术、或因患者自身因素(如对子宫破裂的担心，要求尽早终止妊娠等)所导致的治疗性早产所占比例。

2.3 前置胎盘

在DIE患者中，前置胎盘发生率明显升高。Vercellini等[3]对419例EMs患者的妊娠结局进行回顾性研究发现，在150例主要累及阴道直肠隔的DIE患者中，前置胎盘发生率达7.6%，远高于腹膜型、卵巢型+腹膜型及单纯卵巢型EMs患者(2.1%、2.4%和0)。Exacoustos等[23]发现，合并后盆腔DIE的患者妊娠期前置胎盘发生率高达17.8%(7/41)，显著高于对照组的0.3%(1/300)(P<0.001)。同样，Uccella等[27]报道DIE患者前置胎盘发生率达11.7%，而无EMs者仅0.5%(P<0.001)，而卵巢型及腹膜型EMs前置胎盘发生率与对照组比较，差异无统计学意义；并且，在排除了ART因素的干扰后，仍可得出相同的结论。Mannini等[21]亦得出相似的结论。Nirgianakis等[28]进一步发现，孕前行腹腔镜下后盆腔DIE病灶切除术并不能改善患者妊娠期前置胎盘的发生情况，DIE组发生率为6.5%(4/62)，显著高于对照组(0/1860，P=0.004)。

DIE导致前置胎盘可能是由子宫异常蠕动引起囊胚异常植入所致；此外，盆腔致密粘连可导致子宫位置固定、活动受限，也会在一定程度上影响子宫肌层的有效收缩，尤其是直肠、乙状结肠受累者。但是，上述研究绝大多数是基于ART人群，而ART本身可能与胎盘异常相关。为摈弃混杂因素的影响，一项前瞻性队列研究将合并不孕症列为EMs组的排除标准之一，最终共计纳入330例合并EMs的妊娠女性及8 856例无EMs女性，在平衡了年龄、吸烟、酗酒等因素后，仍可得出EMs与发生前置胎盘呈正相关的结论[29]。

2.4 胎儿生长受限

DIE是否会导致FGR，目前仍有争议。Exacoustos等[23]研究认为，虽然DIE患者FGR发生率略高于对照组，但两者差异并无统计学意义(9.8% vs 5.7%，P=0.2985)。而Jacques等[25]研究显示，与卵巢型EMS相比，DIE患者FGR的发生率较高(12.2% vs 0%，P=0.03)、新生儿出生体重偏低[(2 790 ± 728)g vs(3 277 ± 415)g，P=0.006]，并且新生儿住院率明显升高(27.8% vs 0%，P=0.004)。Nirgianakis等[28]发现：与无EMs患者相比，合并后盆腔DIE的患者FGR发生率增加(11.3% vs 3.8%，P=0.0496)。Farella等[24]研究认为，DIE术后小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)发生率升高，单胎妊娠SGA发生率为15.1%(81/535)，双胎妊娠SGA发生率为29%(9/31)。因此，未来需要更多高质量临床研究进一步明确DIE与FGR的关系。

2.5 妊娠期高血压疾病

多数文献并未证实DIE与妊娠期高血压疾病之间存在相关性。2012年，Vercellini等[3]对EMs术后患者的妊娠情况进行随访，其中病灶累及阴道直肠隔的DIE患者共计150例，结果并未发现这部分患者中妊娠期高血压疾病发病率升高。另一项针对腹腔镜下输尿管松解术后DIE患者的妊娠情况进行研究发现，其妊娠期高血压疾病的发生率为3.8%(10/26)，未高于人群水平[20]；而据报道全球范围内妊娠期高血压疾病的发生率约5%～10%，子痫前期约3.9%。此外，Thomin等[30]在一项纳入67例结直肠DIE患者、共计72次妊娠的回顾性研究中发现，仅1例患者出现了子痫前期(1.38%)，低于正常人群发生率。

但是，Exacoustos等[23]对52例后盆腔DIE病灶≥2 cm的患者进行研究发现，后盆腔DIE患者的妊娠期高血压疾病发生风险升高，约为14.6%，显著高于无EMs患者；但是，两组患者在年龄、孕产次及体质量指数方面基线并不一致，并且该研究并未除外一些干扰因素，如患者采用ART助孕等。虽然，Nirgianakis等[28]研究认为，合并后盆腔DIE 的患者妊娠期高血压疾病发生率高于无EMs患者(6.5% vs 1.1%，P=0.036)；但是，该研究中对照组的发病率远低于上述人群平均水平。此外，虽然部分文献认为，EMs患者子痫前期发病率升高[14，31-32]，但这些研究均未提及明确的EMs类型，因此不能提供相关的证据支持。

2.6 产前/产后出血

部分研究发现，合并EMs的患者产前/产后出血的比例相对升高[19]，但是，多数研究未能对EMs的类型进行区分。总结有限的文献发现，整体而言，DIE所致的产前/产后出血发生率较低，但是部分患者出血情况严重。

在26例接受腹腔镜下输卵管松解术的DIE患者中，Uccella等[20]仅报道1例(3.8%)产前出血。在72例结直肠DIE患者中，Thomin等[30]仅报道2例(2.8%)产后出血。Jacques等[25]认为，DIE组与对照组产后出血率并无差异(8.2% vs 8.8%，P>0.05)。但是，Nirgianakis等[28]发现合并后盆腔DIE的患者平均产后出血量多于对照组[500 mL(200～2 000)mL vs 400 mL(200～1 500)mL，P=0.0063]。Exacoustos等[23]报道了1例因广泛阴道撕裂以致严重产后出血、需要输血治疗的后盆腔DIE患者。Petresin等[33]报道了1例阴道直肠隔DIE患者在孕27周及孕28周反复发生严重的阴道出血，被迫提前剖宫产终止妊娠，术中发现子宫后壁、直肠前壁浆膜缺损，伴严重的活动性出血，直肠、乙状结肠与子宫之间发生粘连撕裂。

2.7 分娩方式

多数研究发现，DIE患者更倾向于剖宫产分娩，并且术中、术后并发症发生风险升高[21，28]。Exacoustos等[23]报道，合并后盆腔DIE的患者剖宫产率明显升高，达68.3%(28/41)，而对照组剖宫产率为43.3%(130/300，P=0.0041)；进一步对DIE患者的剖宫产手术指征进行统计发现，75%患者因并发症手术，包括前置胎盘、臀先露、腹痛、子痫前期、胎盘早剥等，25%患者因个人意愿行剖宫产分娩，这可能与患者既往EMs手术史，本次IVF助孕胎儿珍贵有关；此外，DIE患者剖宫产术中并发症风险升高，2例切除子宫、2例SH、1例肠道损伤、2例膀胱损伤，而对照组未见相关报道。Thomin等[30]进一步发现，孕前行DIE病灶切除术并不会降低剖宫产率；合并前盆腔DIE的患者，剖宫产手术过程中胎儿娩出困难的发生率显著升高(63% vs 11%，P=0.007)，这会增加胎儿窘迫、新生儿窒息甚至死亡风险；研究中仅有1例新生儿死亡，由于前盆腔DIE导致胎儿娩出困难以致新生儿窒息引起；虽然与剖宫产相比，经阴道分娩者产后并发症风险较低(14% vs 39%，P=0.03)，但手术助产比例升高(28%)，尤其是孕前未手术治疗的DIE患者(41%)。

3 局限与争议

DIE对妊娠和分娩结局的影响仍有争议，并存在一定的局限性，原因在于混杂因素较多(如合并子宫腺肌病或其他类型EMs、ART助孕等)、多数研究样本量较小、缺乏对照研究或存在方法学上的缺陷[1]。其中，合并子宫腺肌病及ART助孕可能是主要的混杂因素。文献报道，EMs合并子宫腺肌病的发生率约为22%～91%[34-35]，而子宫腺肌病可能在产科并发症的发生(如子宫破裂、流产、早产、胎膜早破等)和影响妊娠生理发育中起到重要的作用[36]。这可能与子宫腺肌病子宫内膜-肌层结合区结构与功能改变导致妊娠期肌层螺旋小动脉重塑缺陷，以致血管阻力增加和胎盘浅植入有关[36]。同时，诸多研究支持ART本身与较高的妊娠期并发症发生风险相关[37]。这些均可能造成研究结果偏倚。

综上所述，大多数文献支持DIE与前置胎盘、早产的发生率升高有关；与流产、FGR的相关性仍有争议；与妊娠期高血压疾病、产前/产后出血的相关性证据极为有限。此外，DIE患者剖宫产率明显升高，并伴随较高的术中及术后并发症率。研究和掌握DIE对妊娠及分娩结局的影响不仅可以帮助妇产科医生制定严谨、合理、安全的产检及分娩计划,更有利于患者充分认识妊娠并发症风险，增加依从性。未来需要高质量、设计合理的临床研究进一步证实DIE对妊娠及分娩结局的影响，以及明确不同EMs类型、子宫腺肌病、ART等对妊娠及分娩结局的独立作用。