妊娠合并新型冠状病毒肺炎研究现状及展望

张露，杨菁，魏敏，程苾恒，江燕，李隽

由SARS-CoV-2病毒引起的全球大流行是当今时代最引人注目且涉及全球健康危机的疾病之一。季节性流感的大流行会增加孕妇感染后的发病率和死亡率，妊娠时由于子宫形态改变、母体免疫抑制，激素水平变化以及肺容量减小，COVID-19使孕妇更容易出现病情恶化，患有肺炎的孕妇病情加重时更倾向于剖宫产终止妊娠，而随之带来的低体重儿、早产、新生儿窒息等的风险增加。目前，由于妊娠期感染COVID-19研究数据有限，对SARS-CoV-2母婴垂直传播和母乳喂养的安全性仍存在分歧，因此迫切需要系统科学的数据指导关键决策。

1 冠状病毒流行病学特征

冠状病毒(CoV)存在于包括鸟类和哺乳动物在内的各种动物中。它们可以分为四个属，分别命名为Alphacoronavirus、Betacorona-virus、Gammacoronavirus和Deltacoronavirus[1]。SARS-CoV-2是人类CoV(HCoV)的最新成员，其中还包括229E、OC43、HKU1、NL63、严重急性呼吸综合征(SARS)CoV和中东呼吸综合征(MERS)CoV。最早报道SARS-CoV感染病例可追溯到2002年，在随后的7个月，SARS流行导致37个国家共8 000多人感染，病死率达到9.6%[2]。SARS-CoV感染会导致下呼吸道感染，细胞因子风暴，一些危重患者中可出现危及生命的急性呼吸窘迫综合征等。在后非典时期，冠状病毒研究重新引起了人们的关注，为寻找新型HCoV做出了更多努力。2012年，另一起高致病性HCoV暴发来自沙特阿拉伯，从发生急性肺炎和肾衰竭的患者中分离出一种新的HCoV，其后命名为MERS-CoV[3]。MERS-CoV可诱导肾、肺和原代T淋巴细胞凋亡[4]。鉴于冠状病毒的高流行和广泛分布，其基因组的广泛遗传多样性和频繁重组以及人与动物之间的界面活动增加，频繁的跨物种感染和偶然的外溢事件，新型冠状病毒很可能定期在人体内出现[5-6]。

作为同一谱系中的病毒，SARS-CoV和SARS-CoV-2非常相似。核苷酸序列同源性达82%[7]。序列相似性预测，SARS-CoV-2与宿主抗病毒防御之间相互作用的模式和方式与SARS-CoV相似，它们有共同的细胞受体血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2蛋白，传播途径和方式相似，两种病毒通过飞沫传播，密切接触是主要的危险因素，两者都有超级传播者事件发生。SARS-CoV的临床表现与SARS-CoV-2相似，但是大多数患者感染SARS-CoV-2后症状比较轻微，免疫病理机制和诱导促炎细胞因子风暴是重症患者的主要病因，治疗SARS-CoV的药物已经证实对SARS-CoV-2同样有效[8-11]。妊娠期SARS-CoV-2或其他CoV感染时，母婴不良结局的风险增加[12]。ACE2主要存在呼吸系统、消化系统、心血管系统和泌尿系统，是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)的关键酶，当表达ACE2的细胞被SARS-CoV-2感染时，病毒复制并引起免疫反应，破坏ACE2细胞，使高表达ACE2的器官出现灌注不足，胎盘血液灌注减少。而人类和动物研究均表明，妊娠早期使用ACE抑制剂可导致孕妇体重减轻，血压降低，子宫血流和羊水产生减少，继而导致胎儿低血压或死亡。ACE抑制剂在妊娠中期或晚期最常见的不良反应包括宫内发育迟缓、新生儿低血压、肾功能衰竭、羊水过少、动脉导管未闭和肺发育不良等[13]。

2 妊娠期感染SARS-CoV-2的临床特征

对385例妊娠合并新型冠状病毒患者的系统性研究分析发现：95.6%患者为轻型，3.6%为重型，0.8%为危重型。17例患者需在重症监护室治疗，包括6例患者需要机械通气，1例患者死亡。256例新生儿中，死亡1例，3.1%需NICU治疗，1.2%需机械通气，4.7%为呼吸窘迫综合征，肺炎发生率为1.2%，弥漫性血管内凝血发生率为1.2%。30份脐血，23份羊水，12份胎盘，26份母乳样品的新型冠状病毒RT-PCR检测均为阴性，该数据表明，怀孕期间COVID-19感染的临床表现和疾病严重性与未怀孕的成年人相似，并且可能与不良的围产期结局相关[14]。检索截止2020年3月30日在线发表的中国孕产妇感染新型冠状病毒肺炎的研究共15篇，79例分娩的孕妇中，90%为剖宫产分娩，对不良妊娠结局的发生率进行统计，早产率37%，低出生体重发生率28%，胎儿窘迫发生率21%，胎膜早破发生率16%，死胎死产发生率1%，新生儿死亡发生率1%。该研究者认为，妊娠期高血压、子痫前期、妊娠期糖尿病、双胎妊娠与不良妊娠结局相关，此外，防止新型冠状病毒可能存在的垂直传播是选择剖宫产和早产发生率较高的原因之一[15]。基于对COVID-19文献的有限研究，Dang等[16]揭示了孕妇SARS-CoV-2感染后对胎儿和新生儿的潜在不利影响，包括早产、呼吸困难、宫内生长受限、呼吸和神经系统发育异常以及免疫系统发育不良。这些影响的潜在机制是低氧血症，冠状病毒功能受体含量降低以及SARS-CoV-2感染引起的免疫相关损伤。研究认为SARS-CoV-2感染不仅影响孕妇，而且影响胎儿和新生儿的发育，导致各种妊娠并发症并危及新生儿的正常发育直至成年[16]。

3 妊娠期感染SARS-CoV-2的诊断标准、药物治疗及产科处理

参照国家卫健委对COVID-19患者的诊断标准及临床分型，应注意与感染及非感染疾病相鉴别，如流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他已知病毒性肺炎，同时要关注患者在感染新型冠状病毒基础上合并其他病毒感染[17]。《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》提出新型冠状病毒感染不是终止妊娠的指征，终止妊娠的指征取决于孕妇的疾病状况，孕周及胎儿情况[17]。国家产科专业质量控制中心乔杰、赵扬玉等认为对于轻型和普通型COVID-19孕妇，妊娠小于34周且无终止妊娠的医学指征，可在严密监测下继续妊娠，而重型或危重型COVID-19孕妇应积极终止妊娠[18]。目前尚不清楚阴道分娩或剖宫产分娩哪种方式更安全，也缺乏阴道分娩是否会增加产程中母婴垂直传播风险研究，并且阴道分娩产程时间较长，有可能导致新生儿交叉感染，为尽可能地减少交叉感染以及减少产妇分娩过程中的体力消耗，可适当放宽剖宫产指征[19]。

抗病毒治疗在中国已常规用于治疗COVID-19感染，也建议孕妇使用，抗蛋白酶洛匹那韦/利托那韦的联合治疗，是已知的孕期相对安全的首选药物方案。病毒对肺的广泛损害大大增加了继发细菌性肺炎的风险，当有细菌感染证据时应使用抗生素。通常不建议使用皮质类固醇激素治疗COVID-19肺炎，因为可能会延迟病毒从身体清除，但短期(3～5 d)使用了甲泼尼龙(每天1～2 mg/kg)在中国很常见，尤其是呼吸困难和严重低氧血症，以减轻肺部炎症并预防急性呼吸窘迫综合征。因此，推荐这种方案仍适用于COVID-19孕妇，尽管其数据有效性和安全性需要进一步评估。对预期早产的患者，需肌肉注射倍他米松12 mg，24 h后再注射一次促进胎儿肺成熟[20]。核苷酸类似物瑞德西韦和氯喹抗疟药是抗COVID-19的有前途的药物，在体外明确可以抑制SARS-CoV-2[21]。

4 SARS-CoV-2与垂直传播

陈慧君等[22]对9例经实验室确诊的COVD-19孕妇的临床特征及其中6例乳汁、羊水、脐血、新生儿咽拭子标本进行检测，其SARS-CoV-2的结果均为阴性，她认为可能由于样本少和患者所处孕周的影响，尚未发现妊娠晚期SARS-CoV-2感染可导致垂直传播引起胎儿宫内感染。另一项对55例COVID-19孕妇和46例新生儿的结局分析，未发现SARS-CoV-2的垂直传播证据[23]。陈烁等[24]首次报道对3例妊娠晚期感染SARS-CoV-2孕妇的胎盘进行病理学分析，未发现胎盘病毒感染的特异性改变，胎盘组织及新生儿核酸咽拭子检测均阴性，提示目前无妊娠晚期感染SARS-CoV-2存在母胎垂直传播的病理学证据。纽约市一项研究对675例即将分娩的妇女进行检测发现，10.4%的妇女SARS-CoV-2阳性，其中78.6%无症状，对71例感染SARS-CoV-2母亲分娩的新生儿进行SARS-CoV-2检测均为阴性，但胎盘病检显示，患COVID-19的妇女与未患COVID-19的妇女相比，胎盘血流灌注异常以及胎粪污染的发生率增加[25]。胎盘血流灌注异常与死胎、胎儿生长受限，羊水过少和新生儿脑病发生有关[26]，可能会增加COVID-19孕产妇的不良妊娠结局。

然而，最近的病例报告似乎证明SARS-CoV-2仍然有垂直传播的可能性，武汉大学中南医院报道的6例COVID-19的孕妇分娩的新生儿中，有2例新生儿检测IgM阳性，5例新生儿检测IgG阳性。6例新生儿咽拭子和血液样本的RT-PCR测试结果均为阴性。IgG在孕期可以通过胎盘转移到胎儿体内，出生时达高水平状态，但是IgM因较大的分子结构往往不能通过胎盘，这两例新生儿IgM阳性可能是病毒穿透胎盘引起胎儿自身免疫产生所致[27]。对武汉市儿童医院33例COVID-19母亲分娩的新生儿进行分析，发现有3例新生儿确诊感染SARS-CoV-2，由于在分娩过程中实施了严格的感染控制和预防措施，该研究认为新生儿上呼吸道或肛门SARS-CoV-2的来源很可能是母体，不能排除母婴垂直传播[28]。武汉大学人民医院报道1例COVID-19孕妇在感染23天后在负压手术间剖宫产分娩，新生儿出生2 h后SARS-CoV-2 IgG水平为140.32 AU/mL，IgM水平为45.83 AU/mL。Dong等[29]认为新生儿可能在母亲诊断COVID-19到分娩的23天内已经暴露感染，并且实验室检查提示炎症和肝损伤，出生2 h抽取的血液标本IgM明显升高，支持垂直传播的可能性。然而Kimberlin D W等[30]对Zeng和Dong等[27，29]的研究中3例新生儿的实验室检查结果进行分析判断，认为IgM阳性可能不是先天性感染的证据。杨慧霞等[31]提出，明确是否存在宫内感染仍需进一步动态观察新生儿3～6个月IgM和IgG水平变化，并与母亲的抗体滴度进行对比。

5 COVID-19母乳喂养的安全性

呼吸道传播是COVID-19一种已知的传播途径，但是其他的途径也是有可能的，对于全球健康而言，通过母乳喂养或食用感染SARS-CoV-2母亲的乳汁，是垂直传播的一种可能途径。但是，COVID-19对婴儿喂养方式的影响很少受到关注，美国儿科学会、疾病控制和预防中心、世界卫生组织、联合国儿童基金会等有关最佳婴儿喂养方法指南的信息不一致。世界卫生组织建议婴儿出生后1 h内开始母乳喂养，继续纯母乳喂养6个月甚至2年，在整个喂养过程中采取适当的呼吸道防护，手部卫生和环境清洁措施。联合国儿童基金会建议COVID-19阳性母亲继续母乳喂养，同时采取预防措施，在哺乳前后戴口罩和洗手。而美国疾病控制与预防中心既不建议也不鼓励母乳喂养，母亲及家人与医疗保健单位协商后作出决定[32]。Lackey等[32]对14项测试人乳中人冠状病毒的研究进行总结分析，其中有13项(包括48个乳汁样品)是SARS-CoV-2和人乳汁的研究，除了1个样本外，所有的样本均检测出SARS-CoV-2阴性。SARS-CoV-2呈阳性的单一样本与大量证据显然是不一致的，该作者认为对此结果的解释仍需谨慎，需对人乳基质进行严格验证和优化的实验方法至关重要。由于缺乏关于SARS-CoV-2是否可以在母乳中和/或在母乳喂养期间垂直传播的严格证据，人们对在母婴COVID-19感染期间母乳喂养的安全性和最佳实践的信心不足，因此迫切需要严格的证据，以证明母乳喂养中COVID-19垂直传播途径是否存在，更好地指导婴儿早期喂养的选择和临床管理。

6 妊娠合并COVID-19患者治愈后的随访研究

SARS主要临床表现为严重急性进展性肺损伤，同时可出现心肌损害、肝肾功能损害以及继发感染等，而在恢复期可能出现肺纤维化、骨质疏松以及股骨头坏死等[33]。为挽救SARS患者的生命，大部分患者较长时间使用大剂量的激素因此带来相应的不良反应，这是SARS患者股骨头缺血性坏死的主要因素[34]。对16例北京地区儿童SARS病例出院1年半后进行随访研究，未发现股骨头坏死病例，原因可能是儿童SARS病例较轻，激素使用时间短，用量少；其次，儿童自身血供丰富，代偿力强。虽然疾病暴发期间，可能伴有各种心理问题，但是随访3个月后儿童均无明显的心理障碍[35]。Wong等[36]报道，妊娠合并SARS患者中，早期妊娠的7例孕妇，4例孕妇出现自然流产，5例孕周>24周的孕妇中，4例孕妇尽管分娩前已治愈康复，但是为早产分娩，其中2例存在胎儿生长受限。MERS-CoV感染的临床表现各不相同，从无症状感染到更严重诸如急性呼吸窘迫综合征，多器官功能衰竭，败血症、休克甚至死亡[37-38]。MERS患者相比SARS患者，急性呼吸窘迫综合征发生率高，MERS-CoV患者的死亡率(36%)高于SARS患者(10%)[39]。1例孕妇感染MSER-CoV表现为呼吸衰竭需进入ICU治疗，但分娩了一名健康的新生儿[40]。另一项调查5例感染MSER-CoV孕妇都需要在ICU治疗，1例孕周为34周的孕妇出现死胎，另1例新生儿分娩后4 h死亡[41]。一项多中心描述性研究涉及16家西班牙医院回顾了2020年3月13日至2020年3月29日期间诊断为COVID-19的42例妊娠晚期孕妇的记录，当时她们感染处于妊娠的晚期，最初的临床症状主要是咳嗽，发烧和呼吸困难，而腹泻、头痛或失眠较少见。有3例孕妇需要进入ICU治疗，其中1例孕妇因严重血栓栓塞死亡，52.4%的孕妇是阴道分娩，37例新生儿收治新生儿科，在住院或随访期间没有出现死亡，也没有发现COVID-19垂直传播[42]。

目前我们已经对SARS-CoV-2的致病抗原、检测、流行病学、诊断、治疗及预防有较深刻的了解。但是对血清抗体在体内持续阳性到多久，治愈后患者再感染的概率，是否会出现类似SARS患者后遗症，远期对这类治愈人群的机体及心理影响等，仍需要更多的临床医生有计划、有组织地参与随访工作中。多学科、多中心共同合作并完成对COVID-19的大样本随访研究，将是近些年新型冠状病毒肺炎孕产妇相关临床工作中的重点。