妊娠滋养细胞肿瘤围手术期处理

林海雪，王丽娟

1 不同情况下妊娠滋养细胞肿瘤的处理

1.1 意外发现的妊娠滋养细胞肿瘤的处理

根据FIGO及NCCN指南，GTN是目前唯一无需组织病理学证据即可做出临床诊断的一种妇科恶性肿瘤。典型的GTN常可通过对患者的临床病史、超声检查和hCG水平综合分析确诊，但有时不典型病例与不全流产、胎盘残留、异位妊娠等疾病难以鉴别，需要通过手术(包括刮宫术、开腹手术、宫腔镜手术、腹腔镜手术、宫腹腔镜联合手术)取得组织学标本或切除病灶后才能明确诊断[5]。对于这类患者，如术中高度怀疑GTN，可在术中将标本送冰冻病理检查。如能明确诊断，则术后根据分期和评分尽快给予合适的化疗。如术中不能明确诊断，待术后石蜡切片诊断后，尽快进行后续处理。

由于术前存在诊断的不确定性，因此术前跟患者及家属的充分沟通非常重要。需着重交代以下几个方面：① 术中冰冻病理的局限性。虽然各级医院病理科之间存在差异，但术中冰冻病理与最终石蜡切片诊断的符合率多在70%左右，因此要客观看待术中冰冻病理结果。② 如术后病理诊断为胎盘部位滋养细胞肿瘤(placental-site trophoblastic tumor，PSTT)或上皮样滋养细胞肿瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)，由于这两种类型肿瘤治疗的特殊性，可能需要二次手术行全子宫切除术或其他转移病灶切除，有高危因素者需辅助化疗。③ 病理诊断明确为GTN后，充分的评估非常重要，根据GTN的FIGO分期和基于预后因素的WHO评分系统给患者准确的分期和评分，作为后续选择恰当化疗方案的依据。

1.2 急诊妊娠滋养细胞肿瘤的处理

主要包括两种情况：① 子宫病灶或转移瘤破裂，出现危及生命的出血。② 颅内病灶出血导致颅内压增高，濒临形成脑疝。

1.2.1 子宫病灶或转移瘤破裂 子宫病灶或转移瘤发生大出血，危及生命者应行急诊手术，也可通过选择性子宫动脉栓塞术控制GTN病灶大出血，或者二者结合。有研究表明，选择性子宫动脉栓塞术能成功控制92.7%阴道大出血GTN患者的病情，且在后续化疗中未再出现阴道流血[6]。大部分患者出现病灶破裂前尚未开始治疗，也有患者在开始化疗后因肿瘤组织快速破坏而导致病灶破裂。

术前需充分备血，开通中心静脉通道，补液通畅。术中可根据患者是否有保留生育功能的要求及术中病灶情况，决定行子宫病灶切除术、全子宫切除术或转移瘤病灶切除术。无卵巢癌家族史患者，如尚未绝经，卵巢外观正常，可以保留卵巢[7]。

如术前尚未明确诊断者，术后根据病理情况决定后续处理，同“意外发现GTN的处理”。也有研究提示，如术中未将病灶完全切除，只是做了止血的缝合处理，残留肿瘤病灶较大。为避免标准化疗方案导致的大量肿瘤细胞坏死、再次发生子宫破裂，可以先用低剂量的EP方案诱导化疗2～3周期，然后再用标准化疗方案进行治疗。这一方案通常应用于超高危患者，可以将此类患者的死亡率从7.8%降至0.7%[8]。

1.2.2 颅内病灶出血 急诊开颅手术是挽救濒临脑疝形成患者生命的最后手段，通过开颅减压及肿瘤切除，可避免脑疝形成，从而为脑转移患者争取治疗时间。

术前妇产科医生要加强与脑外科医生的沟通，使其认识到GTN的特殊性，即使已经发生脑转移、濒临脑疝，仍然有手术指征。如有条件，GTN多学科合作团队中应有脑外科医生的参与。术后应尽早开始多药联合化疗，不仅能够挽救患者的生命，还有治愈的可能。对于脑转移患者，2018年FIGO指南[9]及2020年第1版NCCN指南[10]均指出将EMA/CO方案中甲氨蝶呤输注剂量增加至1 g/m2有助于药物通过血脑屏障。有些中心在使用EMA/CO方案的CO时或使用EP/EMA方案的EP时可能会给予甲氨蝶呤12.5 mg鞘内注射[11]。还有些中心会在化疗同时给予全脑放疗，总剂量为3 000 cGy，每日给予200 cGy的分割剂量，或者给予立体定向放疗或γ刀放疗来治疗化疗后仍残存的脑转移[12]。EMA/CO方案化疗失败者大多可以用TE/TP方案或EP/EMA方案挽救。FIGO指南还提到，在中国，以5-FU为基础的FAEV方案也是一个有效的挽救治疗方案。

对于一些大型的住宅楼的建设更是由于暖通空调设备等所需要的材料的复杂性，就更需要管理人员注意这个问题了。暖通材料的质量是直接影响暖通设备的。购买的暖通材料必须符合国家的有关标准，在安装之前必须要仔细的检查和严格的规范。其中各种阀门和镀锌钢板等辅料的质量情况更是需要注意的。因为这几种在暖通管道的工程建设中直接影响着其质量。此外，还要加强对保温材料进场的检查，对施工前技术交底和施工中的检查要严格监控，总而保证暖通空调设备材料质量。

1.3 病灶局限于子宫的妊娠滋养细胞肿瘤的初始处理

对于经充分评估、病灶局限于子宫的葡萄胎后GTN低危型患者，NCCN指南及2020年4月最新版的欧洲滋养细胞疾病治疗组织(the European Organisation for Treatment of Trophoblastic diseases，EOTTD)妊娠滋养细胞疾病治疗和转诊的临床实践指南均指出，可以考虑再次扩宫和刮宫或全子宫切除术。有研究表明对低危型患者行子宫切除术治愈率可达82%[4]。因此，如患者年龄较大，且无生育要求，可与患者讨论这一治疗方案。

手术治疗后，应定期监测。如出现转移病灶，或组织病理学诊断为绒毛膜癌，或hCG持续升高(平台或上升)，推荐直接按照GTN处理。

1.4 妊娠滋养细胞肿瘤耐药病灶的处理

1.4.1 耐药病灶位于子宫 病灶局限于子宫且对化疗耐药或复发者，可在化疗过程中手术切除子宫。滋养细胞具有亲血管性，最常侵犯宫旁血管丛，行子宫切除术时可能会促进滋养细胞的血行扩散。所以，术中应尽可能避免挤压子宫及以任何可能的方式减少手术操作步骤，以降低此风险。此外，包括北京协和医院在内的一些机构主张在手术前使用辅助化疗以根除任何隐匿性转移并减少手术时肿瘤扩散的可能性[2，13]。如果能够在手术前使血hCG降至接近正常水平是最理想的[14]，但目前血hCG降至何范围进行手术患者最大受益尚未统一。

对于迫切希望保留生育功能的患者，如果病灶局限于宫腔内，可以行清宫术以减少肿瘤负荷、缩短疗程数。如果病灶位于子宫肌层，可以行选择性子宫肌层病灶切除术。选择该术式必须满足以下条件[2，3，13，15-16]：① 保留生育功能的愿望强烈；② 血清hCG水平尽可能低；③ 子宫病灶局限；④ 影像学未发现子宫外转移证据；⑤ 有其他部位转移，但在术前经化疗已得到控制。术中如果看不到或无法触及病变，可在子宫腔内注入生理盐水后用无菌探头进行超声检查，以确定病变的边缘[17]。Feng F等[2]报道，术中可在子宫肌层内靠近手术切缘位置注射甲氨蝶呤，以最大程度地减少因手术操作而引起肿瘤细胞转移的可能性。为评估手术切缘，术中应送冰冻切片。术后继续完成化疗，定期监测血hCG。有研究评估GTN患者行子宫病灶切除术的安全性及妊娠结局，发现全部患者在手术加化疗后都达到完全缓解，妊娠率和活产率分别为83.8%和77.4%，仅有3.85%患者在3～26个月内复发[18]。

1.4.2 耐药病灶位于肺部 肺部是GTN最常见的转移部位。绝大多数患者经化疗药物治疗后效果较好，少数出现耐药及复发病灶者，需要手术干预。

早在1965年Thomford等[19]就提出了肺部转移灶切除的指征：① 技术上可行；② 患者能够耐受手术；③ 原发灶已经控制；④ 排除了胸部以外的转移灶。1980年Tomoda等[20]提出了可以达到成功肺部耐药病灶切除的标准：① 患者适合手术；② 原发灶已控制；③ 没有广泛播散转移的证据；④ 病灶位于一侧肺部；⑤ 尿液hCG<1 000 mIU/mL。其他的一些预测结局良好的指标包括[21]：① 术前血清hCG<1 500 mIU/mL；② 孤立肺部病灶；③ 患者对术前化疗反应好；④ 肺部手术后血hCG在2周内降至正常。然而，并不是所有的肺部结节都有活性病灶。因此，有时可能需要在术前行PET-CT确认病灶性质，了解是有活性的肿瘤组织还是坏死组织或纤维结节[22]。也有学者提出术前血hCG水平尽可能控制在正常或者接近正常水平[14]。因此，必须严格掌握手术的指征。

为防止肿瘤术中扩散，需在手术前后给予化疗。有学者指出，如出现大咳血，可静滴缩宫素，使血管收缩，并立即予全身化疗，必要时止血后再考虑行肺叶切除[23]。术中尽量切净肺部耐药病灶。研究表明，尽管GTN是一个化疗敏感性疾病，但是如果手术未达到R0切除，而是有残留病灶，即使术后辅助化疗，其治疗结局也远差于能够达到R0切除的患者。不管对于何种病理类型的GTN，也不管是急诊手术还是择期手术，完全切净病灶都可以使患者获益[24]。因此，择期手术的患者，术前应当通过影像学评估，将手术对象限定在有孤立病灶或者手术可以完全切除病灶的患者。术后继续完成化疗，定期监测血hCG。

1.5 特殊类型妊娠滋养细胞肿瘤的处理

PSTT和ETT是相对化疗耐药的GTN，因此手术干预在其治疗中扮演着非常重要的角色。PSTT和ETT的治疗方案主要取决于是否有远处转移以及是否合并有高危因素。FIGO 指南指出对于大多数患者，子宫切除术是主要的治疗手段，即使对于转移病灶，手术也有重要的作用。NCCN指南中对于病灶局限者，推荐行全子宫切除术和淋巴结切除术，是考虑到即使临床I期的患者，其发生盆腔淋巴结转移的概率大概为5%～15%[10]。对于局限性子宫病灶患者，可以在不进行辅助化疗的情况下通过切除子宫达到治愈[25]。对于有孤立转移病灶者，应当行转移病灶切除术，同时化疗。对于无转移但合并有任何不良预后因素者也应考虑化疗。有研究认为，最重要的不良预后因素为FIGO IV期[26]及距前次妊娠时间间隔≥2年[27]。然而，亦有研究认为，对于距前次妊娠时间间隔>4年[25]或>120月[26]才是ETT预后不良因素。其他不良预后相关的危险因素包括：年龄较大、病灶较大、深部浸润、肿瘤坏死、有丝分裂指数>5/10高倍视野、β-hCG水平>1 000 IU/L[26，28-29]。

2 几种需要说明的情况

2.1 耐药和复发的定义

目前对于GTN化疗耐药及复发的定义，各指南及文献的诊断标准尚不统一。EOTTD指南将以下情况定义为复发：① 治疗全部结束且hCG水平正常后再次升高；② hCG水平连续2次(至少间隔1周)均升高；③ 排除妊娠。关于耐药的定义，NCCN指南[10]认为：① 连续3程(6周)化疗或2程(4周)化疗，hCG水平呈平台(<10%)；② 连续2程(4周)化疗或1程(2周)化疗，hCG上升(≥10%)。而FIGO指南未给出明确定义。北京协和医院的定义较为积极，认为1个疗程化疗后，hCG 未呈指数下降，则提示耐药可能，连续2程化疗，hCG水平未呈指数下降则考虑耐药[30]。EOTTD指南给出了较为详细的定义，排除引起hCG持续性低水平升高的其他原因后，以下情况应考虑耐药：① 原发耐药：初治2个疗程后，如hCG水平上升，则需更换方案；如hCG水平处于平台(<10%)，则继续第3疗程，若仍处于平台，则更换方案。② 获得性耐药：初始治疗有反应，但之后hCG水平处于平台(<10%)至少2个疗程(4周)或上升至少1个疗程(2周)[31]。

2.2 随访

2.2.1 低危型妊娠滋养细胞肿瘤患者 NCCN指南[10]推荐，治疗结束hCG正常后，每月监测1次 hCG，持续1年，同时推荐口服避孕药避孕。EOTTD建议[31]，为提供后续随访的基线资料，应该对先前已知的转移部位行影像学检查。对于治疗后hCG正常但影像学有异常(尤其是肺部病灶)的患者不建议继续治疗，因为hCG是反映肿瘤活动的可靠指标。之后每次妊娠都应监测hCG，并送胎盘病理检查。

2.2.2 高危型及超高危型妊娠滋养细胞肿瘤患者 NCCN指南推荐随访计划与低危型GTN相同。EOTTD指南建议，每周监测1次hCG，共6周；后改为每月1次，共12个月；然后降低监测频率。目前的证据表明，治疗结束7年后再复发非常罕见，因此建议至少随访5年[31]。治疗结束时行PET-CT检查作为残留病灶或变化的基线资料，为后续复发提供病灶定位。

2.2.3 PSTT和ETT患者 关于ETT的随访，目前暂无证据支持最佳的随访计划。因为ETT不同于其他类型GTN，其血hCG水平一般较低，不适合作为随访标志物。NCCN指南推荐应用PET-CT进行随访监测，治疗结束时及其后每6～12 个月检测1 次，共 2～3 年[10]。EOTTD指南则将随访计划更细致化，认为若患者hCG轻微升高或正常，应考虑影像学随访。但若hCG明显升高，则hCG监测有价值，建议hCG水平正常后，每周监测1次hCG，共6周；后改为每月1次，共12个月；后续降低检测频率，共随访至少10年[31]。

FIGO指南对GTN随访计划未特殊交代。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在2013年发布了妊娠滋养细胞疾病的诊治与随访指南[32]，建议对于低危型和高危型GTN患者，化疗结束后定期监测hCG，第1年：每周监测1次血hCG及尿hCG，持续6周；之后每2周监测1次血hCG及尿hCG，持续至6个月；然后每2周监测1次尿hCG，持续至1年。第2年：每个月监测1次尿hCG。第3年：每2个月监测1次尿hCG。以此类推，直到5年后为每半年监测1次。

3 妊娠滋养细胞肿瘤围术期处理面临的挑战

3.1 妊娠滋养细胞肿瘤未集中诊治

GTN是经过化疗可达到治愈的疾病，化疗在GTN治疗中的地位根深蒂固。虽然在某些情况下，手术治疗体现出了重要价值，但可能因为疾病本身的罕见性、患者分散，及不同医疗中心对疾病认识水平不尽相同，目前缺乏大样本、多中心的前瞻性临床研究支持手术的作用。

3.2 缺乏专业的多学科治疗团队

需要手术治疗的GTN患者，多数存在远处多发转移灶(如肺转移、脑转移、肝转移)，且与其他肿瘤转移不同，GTN病灶容易出血，手术风险更大，术前、术后多数需要化疗支持，这就需要妇科、胸科、脑外科、腹外科及麻醉科等多个专科协同，各医院应根据实际情况，完善一套专业的GTN围术期管理体系。

3.3 患者依从性的问题

GTN的诊治最重要的一点就是要规范化治疗。若初始治疗不规范，就会增加后续化疗耐药及疾病复发的风险。耐药及复发则会延长患者治愈时间，且有些耐药及复发转移灶需要手术治疗，手术前后多数需要联合化疗，手术并发症加上化疗不良作用，对于患者是双重打击，不仅增加不良反应，且削减患者对治疗的耐心。这就需要临床医生做好围术期管理，尽量减少手术并发症及化疗不良作用，且对患者进行宣教，解释手术的重要性，提高患者的依从性。

4 小结

综上所述，GTN虽然是一类以化疗为主要治疗手段的疾病，但是对于合适的患者，可选择合适的手术类型及手术时机，同时，围术期的处理需要多学科合作，制定规范化诊疗体系，才能够明显改善患者预后，提高治疗效果。对于术后的患者，选择恰当的化疗方案，定期随访，是治疗成功的另一大保障。