儿童支气管黏液表皮样癌一例

吴会芳 邢瑜 刘倩 刘晓娟 张景丽 吴晓杰 段晨初 张中平

河北省儿童医院呼吸三科,石家庄050000

黏液表皮样癌常见的发生部位是涎腺或泪腺,极少生于肺和支气管。肺黏液表皮样癌是起源于气管、支气管黏膜下的小涎腺组织的恶性涎腺型肿瘤,在肺部发病率低。儿童支气管黏液表皮样癌临床上很少见,其临床表现不典型,相关文献报道较少,因此对于该病的临床诊治经验不足,容易造成误诊和漏诊。本文通过对河北省儿童医院2015年12月23日收治的1例入院诊断为慢性肺炎,最终确诊为支气管黏液表皮样癌的患儿病例特点的总结及相关文献复习,提高对该病的认识。本研究符合 《赫尔辛基宣言》的相关要求。患者及其家属自愿参与研究并签署知情同意书。

1 临床资料

患儿,女,8 岁,因 “咳嗽、咳痰伴间断发热半年”入院。入院前半年因咳嗽、咳痰伴间断发热于当地诊所给予抗感染治疗后,症状有所缓解。但此后上述症状反复发作,X 线胸片检查右下肺部阴影持续不能吸收。既往身体健康,家族中亦无相关疾病史及肿瘤病史。

1.1.1 入院体格检查 体温37.0 ℃,呼吸频率90次/min,脉搏20次/min,神清,精神反应可,呼吸平稳,无鼻扇及三凹征,右下肺叩浊音,双肺呼吸音粗,右肺呼吸音稍低,

未闻及干、湿啰音,心腹及神经系统查体无特殊。

1.1.2 辅助检查 当地医院X 线胸片示右侧肺炎;血常规:WBC 16.91×109/L,淋巴细胞百分比7.5%,中性粒细胞百分比85.9%,血红蛋白124 g/L,血小板351×109/L,C-反应蛋白145 mg/L。河北省儿童医院血常规:WBC 13.0×109/L,淋巴细胞百分比22.2%,中性粒细胞百分比64.7%,血红蛋白123 g/L,血小板395×109/L,C-反应蛋白53.1 mg/L;ESR 59 mm/h,降钙素原、凝血试验未见异常,肝肾功能、心肌酶、免疫球蛋白基本正常,肺炎支原体抗体1∶80,血培养阴性;G、GM 试验结果阴性;PPD 试验、结核抗体阴性;总淋巴细胞免疫大致正常;胸腔彩超:右肺部分实变、实变肺组织内多发低回声。心电图示窦性心律。肺功能示肺容量正常,肺通气功能:FEF50-75减低,余正常。门诊X 线胸片示右下肺炎。胸部高分辨CT 示右肺下叶炎症,右肺下叶支气管内软组织影。胸部增强CT 示右肺肺门、右肺下叶病变,右下叶支气管受侵,右下叶支气管狭窄,请结合病史待除外支气管异物所致炎性病变? 真菌感染待除外? 肿瘤待除外 (图1)。

图1 8 岁支气管黏液表皮样癌患儿胸部增强CT 图片(2015年12月25日) A:右下叶支气管狭窄;B:右肺下叶炎症

1.1.3 诊疗经过 该患儿入院诊断为慢性肺炎,给予头孢曲松他唑巴坦抗感染及对症治疗。次日行局麻下纤维支气管镜检查术,镜下可见右下叶基底段开口肿物堵塞管腔,提示支气管肿物 (右下叶基底段),见图2。因本院支气管镜技术限制,患儿于2016年1月4日转至上级医院,行胸部增强CT+重建,右肺门下极、右下叶支气管起始段区域可见一软组织密度包块影,其内似见细点状钙化,边界较清晰,1.9 c m×1.5 c m×1.6 c m,瘤灶明显强化,右下叶部分支气管及分支明显增粗,内可见软组织影充填,形成粗大树枝态。诊断意见:右肺下叶基底段支气管起始段占位——黏液表皮样癌? 并其远端阻塞性肺炎及支气管黏液栓,部分远端支气管扩张(图3)。行全身麻醉下支气管镜检查+支气管镜高频电烧术,活检病理检查结果回报为 (支气管右下基底段)黏液表皮样癌,因组织烧灼变性且为局部活检,建议待肿瘤完整切除后明确诊断。送检小块组织,表面被覆假复层纤毛柱状上皮,局部鳞状上皮化生,有表浅溃疡形成,肉芽组织增生,上皮下见较多增生、扩张的腺体,部分腺上皮细胞向中间型细胞过渡,有轻度异型,未见核分裂像,腺腔内含大量黏液,局灶钙化,腺体间见散在淋巴、浆细胞、中性粒细胞及少量嗜酸细胞浸润,有片状坏死,组织明显烧灼变性。特殊染色:PAS-奥 (+),PAS (+)。免疫组织化学:CD56 (-),CEA (-),P63(散在+),S-100 (-),Cg A (-),CK (+),EMA(+),Ki-67 (5%+),SMA (-),SYN (-),CK5/6(+),TG (+),TTF1 (-),Vi mentin (-)。EBER(-)。病理诊断考虑低级别黏液表皮样癌 (图4)。患儿支气管黏液表皮样癌诊断明确,此后间断予支气管镜介入治疗1年半。2017年7月复查支气管镜下见右中下间脊前部较前增生,后转至外科于全身麻醉下行胸腔镜右肺下叶切除术。术后病理示右下叶肺组织,气管壁局灶纤维组织增生,腺体轻度增生。支气管全部取材,肺组织多处取材,肉眼及镜下均未见残余肿瘤成份。(支气管旁)淋巴结反应性增生。免疫组织化学:CK (-),D2-40 (-),八因子(+),CD34 (+),SMA (-)。病理诊断为黏液表皮样癌。出院后随访2年患儿情况良好。

图2 8岁支气管黏液表皮样癌患儿纤维支气管镜下示右下叶基底段肿物

图3 8 岁支气管黏液表皮样癌患儿胸部增强CT 图片(2016年1月7日) A:右下叶支气管起始段软组织密度包块影,其内细点状钙化,瘤灶明显强化;B:右下叶远端阻塞性肺炎及支气管黏液栓,部分远端支气管扩张

2 讨论

肺黏液表皮样癌是一种少见的肺部恶性肿瘤,在肺和支气管的恶性肿瘤中约占0.1%～0.2%[1]。支气管黏液表皮样癌由Smetana等[2]于1952年报道,占儿童恶性肿瘤的9%,占成人肺癌的0.5%以下。以往报道发病年龄介于2～81岁不等,近些年报道发病的年龄较小,中青年较多见,约半数患者发病在30岁前,20%的患者发病在20岁前[3],无明显男女性别差异。以往的研究儿童发病率低[4-5],大多数为个案报道[6-7]。但近年来儿童发病率有上升趋势,值得关注。

图4 8岁支气管黏液表皮样癌患儿病理示低级别黏液表皮样癌 HE ×100

支气管黏液表皮样癌是一种主要由表皮样细胞、黏液细胞和中间细胞组成的恶性上皮肿瘤[8]。多发生于叶或段支气管,包括右中间段支气管,病变在气管、主支气管或小支气管的少见[9],右侧略多于左侧。根据瘤细胞分化程度和生物学行为可分高分化型 (低度恶性)和低分化型(高度恶性)两型。高度恶性病例发展迅速,广泛转移,预后差。但多数为低度恶性,生长缓慢,病程较长,较少发生转移[10]。儿童支气管黏液表皮样癌常为低度恶性,具有分化好、临床表现良性过程的特点。

该病临床症状无明显特异性,症状常不典型。支气管黏液表皮样癌常累及大气道,其临床表现为大气道的刺激或阻塞症状和体征,如咳嗽、咳痰、咯血、气促、喘息、发热、胸痛等[11]。如果管腔被全部阻塞时,可出现肺不张。阻塞远端的肺继发感染,可发生反复肺炎、肺脓肿或支气管扩张。由于该肿瘤在儿童发病率较低,且症状不典型,往往容易造成误诊和漏诊,延误了该病的诊断。本病例患儿亦如此,入院前半年时间均按肺炎治疗效果不佳,入院后按病程诊断为慢性肺炎,行胸部CT 和支气管镜检查才得以发现肿瘤。究其原因主要是对年龄较低的儿童缺乏警惕性,不能因为患者为儿童就不考虑肺癌,需要列入待排除性诊断,早期诊断,早期治疗。

大多数支气管黏液表皮样癌在影像学检查中无特异性表现,表现通常有阻塞性肺炎、肺不张、中叶综合征等[12]。影像学表现主要由肿瘤生长部位、大小和是否伴有阻塞性肺炎决定。胸部X 线平片上价值有限,胸部CT 较其有较大的优越性。支气管黏液表皮样癌胸部CT 检查表现为气管、支气管的肿物,多呈边缘光滑,边界清楚的卵圆形或分叶样肿块;部分肿块内有钙化,比例高于其他肿瘤。刘志敏等[13]研究认为钙化的显示是儿童原发于气管、支气管腔内肿瘤中黏液表皮样癌较特征性的表现。多数肿块在胸部增强CT 图像上可见强度不均匀的强化。胸部CT检查对于临床治疗、选择手术方案能够提供进一步影像学支持。

本病可以借助免疫组织化学结果辅助诊断。通常认为肺原发性黏液表皮样癌免疫组织化学表型检测表达上皮源性标志物,如P63、CK7;而TTF-1、Napsin A 均不表达[14]。Huo等[11]的研究证实免疫组织化学P63、TTF-l、MUCSAC对肺黏液表皮样癌诊断很有帮助,26例肺黏液表皮样癌患者CK7、MUC5AC、P63 和P40 均呈阳性表达,TTF-1呈阴性表达,Ki-67的变化范围为2%～80%。乔艳俊等[15]的研究中31例肺黏液表皮样癌患者CK7均呈阳性表达,8例P63表达阳性,6例P40表达阳性,Napsin A 均呈阴性表达,1例TTF-1表达阳性,Ki-67表达5%～90%不等。本例患儿免疫组织化学TTF-1 表达阴性,Ki-67、P63表达阳性,与上述文献报道一致。

纤维支气管镜检查在此病的诊断中起着十分重要的作用。支气管镜检查的优点是可以早期发现隐匿性病变,确定病变部位,可直视下观察肿瘤的大小、表面光滑程度、累及范围和血管丰富程度,并结合活组织检查或毛刷采取细胞涂片得出病理学诊断,对于术前明确诊断有着非常重要的意义[16],使外科医师对术前患者的病情有更可靠的判断,进而指导手术方式的选择。但是有研究报道纤维支气管镜取活检作术前诊断确诊率不高。Pandya 和Matthews[17]研究认为支气管黏液表皮样癌瘤体的表面由正常的呼吸道上皮包围,故灌洗和刷检的阳性率很低。这是因为纤维支气管镜取活检作术前诊断对获取组织的要求较高,如果纤维支气管镜下抓取活检组织过少,可能无法取得病变组织,而当活检组织被严重破碎或取得的标本以间质为主时,常会作出错误诊断。支气管镜下病灶活检若取材充足,其阳性率可明显提高,可避免创伤更大的开胸活检。本例患儿行纤维支气管镜活检术和外科行右肺下叶切除术的病理结果一致。

目前,外科手术仍是支气管黏液表皮样癌公认的首选治疗手段。尤其对低级别肿瘤预后较好,复发率低。放化疗效果仍不明确。对于腔内生长的低级别黏液表皮样癌,未见周围气管浸润和淋巴结转移,采用支气管镜下介入治疗的方法是一种创伤小、安全的方法,可以提高患者的生活质量。高鸿等[18]通过研究认为支气管镜下介入治疗有效改善支气管黏液表皮样癌的临床症状和气道狭窄,解除气道堵塞,对肺功能损伤小,减少了许多严重手术并发症。对于晚期高级别肺黏液表皮样癌,支气管镜介入能扩张被阻塞的支气管,缓解症状,可反复操作,应用前景良好。所以对于无手术适应证的患者或者不能耐受手术的患者应该选用经支气管镜介入治疗。

近年来针对支气管黏液表皮样癌新的研究治疗热点在于基因检测和靶向治疗。研究发现黏液表皮样癌中存在高频出现的染色体易位,即t(11，19)(q21-22；p13)[19],易位产生了CRTC1-MAML2 融合基因。CRTC1-MA ML2 融合基因是肺黏液表皮样癌的特征性表现[20]。肺癌驱动基因的发现和其靶向抑制剂 (如EGFR 和ALK 抑制剂)的应用获得十分巨大的临床受益,推动肺癌的诊疗模式向以分子分型为基础的精准医疗模式转变[21]。国外研究显示EGFR 基因突变和EML4-ALK 融合基因阳性和年轻肺癌患者相关[22]。有研究发现约40%的黏液表皮样癌患者存在EGFR基因突变[23]。现已有很多上市的靶向治疗药物,如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epider mal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼等。针对EGFR 基因突变和EML4-ALK融合基因的病例,对应的靶向治疗药物如EGFR-TKI等提高了患者的生存期,改善了进展期肺黏液表皮样癌的预后[24]。即使没有EGFR 突变或扩增的情况下,有许多肺黏液表皮样癌患者口服EGFR-TKI治疗后反应良好,其机制可能与CRTC1-MAML2 上调EGFR 配体双调蛋白水平有关[25]。

综上,儿童支气管黏液表皮样癌临床较为罕见,缺乏特异性,很可能错过早期诊断,导致治疗延误。临床上发现儿童有反复的咳嗽、咳痰、肺部感染或肺不张的症状,且经过较长时间常规治疗效果不满意时,应排除气道梗阻性病变,及时进一步胸部CT 平扫及增强并配合纤维支气管镜检查,降低支气管肿瘤的漏诊率。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突