血府逐瘀汤治疗原发性稳定型微血管心绞痛不同中医证型患者的疗效观察

徐长福 沈盛晖 许琳 叶建华 童鸿

冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease，CMVD）是指在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血客观证据的临床综合征[1]。按照病因不同，CMVD可以分为3种类型：不合并阻塞性冠状动脉粥样硬化的CMVD、合并阻塞性冠状动脉粥样硬化的CMVD、其他类型的CMVD。其中不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD又称为原发性微血管性心绞痛，按照冠心病心绞痛分类的思路，原发性微血管性心绞痛可分为稳定型、不稳定型两个类型，其中原发性稳定型微血管心绞痛在CMVD中的占比最高，以女性多见，严重影响患者生活质量。现代医学对该病的治疗主要是承袭冠心病用药，以“西医”治疗为主，但临床效果并不令人十分满意[2-4]。中医药从整体观念出发，在改善该病临床症状及预后方面显示出独特优势[5-7]。但是临床实践应用发现，同为原发性稳定型微血管心绞痛患者，由于患者中医辨证分型不同，服用血府逐瘀汤后个体疗效也不一样。因此，本研究将50例原发性稳定型微血管心绞痛患者按中医辨证分型（是否为血瘀证）分成两组，均在西医标准治疗的基础上给予血府逐瘀汤加减28剂，观察并比较两组疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选取2018年9月至2020年9月在浙江省立同德医院心内科病房住院的原发性稳定型微血管心绞痛患者50例，根据中医辨证分型分为血瘀证组26例和非血瘀证组24例。血瘀证组男15例，女11例；年龄42～68（49.3±6.1）岁；体重指数（24.5±3.3）kg/m2；吸烟8例；合并高血压8例，高脂血症9例，糖尿病5例；同时使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor antagonist，ARB）9例，使用钙离子通道拮抗剂（calcium channel blocker，CCB）6例。非血瘀证组男13例，女11例；年龄40～69（48.1±5.8）岁；体重指数（25.1±3.6）kg/m2；吸烟5例；合并糖尿病7例；同时使用ACEI/ARB 8例，使用CCB 5例。两组患者在性别、年龄、体重指数、吸烟、合并基础疾病、ACEI/ARB及CCB使用情况等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。所有受试者为浙江地区汉族人，个体之间无血缘关系；排除合并严重肝功能、肾功能、肺功能障碍患者，合并严重高血压、心功能衰竭者，患有精神障碍者，合并血液系统疾病、免疫系统疾病及恶性肿瘤者。本研究经医院医学伦理委员会审查通过，所有患者或家属签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准（1）原发性稳定型微血管心绞痛的诊断标准参照2017年《CMVD诊断和治疗的中国专家共识》，具体如下：①具有典型劳力性心绞痛症状，但应用硝酸甘油的疗效不佳；②具有静息或负荷状态下心肌缺血的客观证据（ST段压低、心肌灌注缺损或心肌代谢产物增多），但无节段性室壁运动异常；③无创或创伤性影像技术测量的冠状动脉血流储备＜2.0；④冠状动脉造影或冠状动脉计算机断层摄影检查无明显心外膜下冠状动脉狭窄（＜20%）；⑤排除非心源性胸痛和其他心脏疾病。（2）中医证候的诊断标准参照《中华人民共和国中医药行业标准·中医病症诊断疗效标准》，由心内科2位中级及以上职称的中医师进行辨证分型，包括心血瘀阻型、痰浊内阻型、寒凝心脉型、心气虚弱型、心肾阴虚型、心肾阳虚型，其中心血瘀阻型为血瘀证组，其余5种证型为非血瘀证组。

1.2.2 给药方法两组患者均予以阿司匹林肠溶片（规格：100 mg/片，批号：BJ53054，德国拜耳公司）100 mg/次、1次/晚+盐酸曲美他嗪缓释片（规格：35 mg/片，批号：H20100077，施维雅制药有限公司）35 mg/次、2次/d+阿托伐他汀钙片（规格：20 mg/片，批号：H20051408，美国辉瑞制药有限公司）20 mg/次、1次/晚口服；同时结合病情给予常规降压、降糖治疗。在上述西医治疗的基础上给予血府逐瘀汤加减，该方剂由桃仁12 g、红花9 g、当归9 g、生地黄9 g、川芎5 g、赤芍6 g、牛膝9 g、桔梗5 g、柴胡3 g、枳壳6 g、甘草3 g组成，在实际应用中可按照个体化原则进行加减。由本院中药房制备汤剂（浓煎后100 mL/包），给予患者1包/次、2次/d，持续服用28 d为一个治疗周期。

1.2.3 血脂指标检测治疗前后使用全自动生化分析仪测定血脂指标，包括低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白 胆 固 醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）。

1.2.4 血液流变学指标检测治疗前后使用血黏度仪测定血液流变学指标，包括全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、纤维蛋白原。

1.2.5 血栓弹力图参数检测治疗前后应用美国Haemoscope公司生产的TEC-5000血栓弹力图仪监测动态凝血过程，主要测定参数包括凝血反应时间（coagulation reaction time，R）、凝血形成时间（kinetics time，K）、凝固角（α角）、最大振幅（maximum amplitude，MA）、30 min血凝块将要溶解的百分比（estimate percent Lysis，EPL）、30 min血凝块减少速率（lysis at 30 minutes after MA，LY30MA）、凝血指数（coagulation index，CI）。

1.2.6 血小板活性及超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平检测治疗前后应用VerifyNow-P2Y12系统检测血小板活性，其中残存血小板活性单位（platelet response unit，PRU）≥240个反应单位认为存在血小板抵抗。血小板抑制率=（血小板活性基线值-PRU）/血小板活性基线值。hs-CRP水平由本院中心试验室采用免疫增强比浊法进行测定。

1.2.7 疗效判定参照2012年国家卫生部发布制定的《中药新药治疗胸痹（冠心病心绞痛）的临床研究指导原则》及1979年中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会上制定的相关评定标准，考虑到心电图疗效评定标准的客观性，以心电图作为主要的疗效判定标准，具体标准如下：心电图恢复至大致正常或正常为显效；ST段回升0.05 mV以上但未达到正常水平，在主要导联上倒置T波变浅（改变幅度在25%以上）或T波由平坦变为直立为有效；心电图与治疗前基本相同为无效；ST段较治疗前降低0.05 mV以上，在主要导联上倒置T波加深25%以上，或有直立T波变为平坦，平坦T波变为倒置，以及出现异位心律、房室传导阻滞或室内传导阻滞为加重。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各项血脂指标比较治疗前，两组患者各项血脂指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者LDL-C、TG、TC水平均明显下降（均P＜0.05），其中血瘀证组LDL-C、TC水平明显低于非血瘀证组（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者各项血脂指标比较（mmol/L）

2.2 两组患者各项血液流变学指标比较治疗前，两组患者全血黏度、血浆黏度、血细胞比容、纤维蛋白原比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组患者上述各项血液流变学指标均明显下降（均P＜0.05），且血瘀证组明显低于非血瘀证组（均P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者各项血栓弹力图参数比较治疗前，两组患者各项血栓弹力图参数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者R、K、EPL、LY30MA均明显升高（均P＜0.05），其中血瘀证组R高于非血瘀证组（P＜0.05）；两组患者α角、MA均明显下降（均P＜0.05），且血瘀证组均低于非血瘀证组（均P＜0.05）；血瘀证组CI明显下降（P＜0.05），但非血瘀证组CI变化不明显（P＞0.05），血瘀证组明显低于非血瘀证组（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者各项血液流变学指标比较

2.4 两组患者血小板活性及hs-CRP水平比较治疗前，两组患者PRU、血小板抑制率、hs-CRP比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后，两组患者PRU、hs-CRP均明显下降（均P＜0.05），且血瘀证组明显低于非血瘀证组（均P＜0.05）；两组患者血小板抑制率均明显升高（均P＜0.05），且血瘀证组高于非血瘀证组（P＜0.05），见表4。治疗后，血瘀证组存在血小板抵抗的比例为53.8%（14/26），明显低于非血瘀证组的83.3%（20/24），差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.5 两组患者临床疗效比较血瘀证组显效、有效、无效分别为15、8、3例，非血瘀证组分别为8、6、10例；血瘀证组总有效率为88.5%（23/26），明显高于非血瘀证组的58.3%（14/24），差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

近20年来，CMVD尤其是原发性稳定型微血管心绞痛越来越受到医学界的重视。从西医的角度来讲，其发病机制尚未明确，目前认为可能与小冠状动脉阻力血管（直径＜100 μm）功能失调性有关，或与炎症反应、心脏自主神经功能紊乱、雌激素水平不足、血管痉挛、胰岛素抵抗、痛阈异常等有关[8-10]。从祖国医学的角度来讲，CMVD属于“胸痹”“真心痛”“厥心痛”的范畴，多因正气内虚，有形实邪闭阻心脉导致，病机为本虚标实，标实以血瘀、痰浊、寒凝、气滞为主，本虚以气虚、阴虚、阳虚为主，在该病发展过程中，又有虚实兼见，相互夹杂[11]。现代医学对原发性稳定型微血管心绞痛的治疗主要承袭冠心病用药，目前相关指南的治疗建议包括：积极控制动脉粥样硬化危险因素（包括抗血小板聚集及他汀类药物的使用等），根据病情酌情选用β-受体阻滞剂、CCB、ACEI等药物，但临床效果并不令人十分满意。然而，中医药从整体观念出发，根据中医证型不同予以辨证施治，在改善临床症状及预后方面具有独特的优势。观云等[12]研究发现，中医药在微血管性心绞痛的治疗上，单味中药使用频度从高到低依次为川芎、丹参、当归、红花、枳壳、柴胡、瓜萎、桃仁、赤芍、茯苓、甘草、黄芪、三七、党参等。常用中药方剂包括血府逐瘀汤、桃红四物汤等，口服中成药以通心络胶囊最为常用，中药静脉制剂包括丹红注射液、葛根素注射液等[12-14]。这些中药对不同个体的疗效是否存在差异，而这种差异是否与疾病中医证型有关，目前国内外鲜有报道[15-16]。

血府逐瘀汤是治疗冠心病血瘀证的经典名方，出自清代医学家王清任《医林改错》，临床上用该方剂加减治疗多种疑难杂症且效果明显。此方剂由桃仁、红花、当归、川芎、桔梗、枳壳、柴胡、生地、赤芍、牛膝、甘草组成，其中桃仁、红花、川芎、赤芍活血祛瘀，配合当归、生地活血养血，能使瘀血去而不伤血；柴胡、枳壳疏肝理气，使气行则血行；牛膝破瘀通经，引血下行；桔梗入肺经，载药上行，使药力发挥于胸；甘草缓急，通百脉而调和诸药。近年来运用现代医学研究方法探究血府逐瘀汤治疗冠心病的机制发现，其主要通过抗炎、调节脂质代谢、抑制血管平滑肌细胞增生、抗凝血等机制发挥作用[17-19]。临床应用发现，CMVD患者服用血府逐瘀汤后的个体疗效不尽相同，可能是由于疾病本身的中医证型不同有关。本研究将50例原发性稳定型微血管心绞痛患者按中医辨证分型（是否为血瘀证）分成两组，在西医标准治疗的基础上给予血府逐瘀汤加减28剂，观察并比较两组疗效，结果显示与非血瘀证组比较，血瘀证组患者服用血府逐瘀汤后的疗效更优。

表3 两组患者各项血栓弹力图参数比较

表4 两组患者血小板活性及hs-CRP水平比较

综上所述，血府逐瘀汤对原发性稳定型微血管心绞痛血瘀证患者的疗效优于非血瘀证患者，其机制可能与血府逐瘀汤具有调节血脂水平、降低血黏度、抑制血小板聚集、抗凝血、抗炎等作用有关。