使用芳香化酶抑制剂的乳腺癌患者维生素D水平变化的相关因素分析

黄文娟 范芳芳 胡兰 赵生俊

新疆医科大学附属中医医院药学部，新疆 乌鲁木齐 830000

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，具体病因尚不明确，存在遗传风险。好发于40～60岁女性之间，绝经期前后发病率高，多受激素水平影响[1]。NCCN临床实践指南-乳腺癌中推荐对于激素受体(hormone receptor，HR)阳性的患者，内分泌治疗是金标准，主要采用的药物是芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor，AI)及雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator，SERM)，通过减少雌激素的生成和转化，消除对乳腺组织的损伤[2]。对于绝经后或术后患者推荐使用AI 5年以上，并结合受益情况可延长至10年，延长内分泌治疗的同时风险并存，如子宫内膜癌、肺栓塞、骨质疏松症等，雌激素缺乏是乳腺癌患者骨质疏松症的主要原因[3]。

维生素D与钙磷代谢和骨骼健康相关，能够增加钙吸收，促进骨骼矿化，维生素D不足的话会导致骨质疏松症的发生[4]。最新研究[5]表明它还是重要的免疫调节剂，参与固有免疫和适应性免疫的调节，而血清25(OH)D3是衡量维生素D水平的指标[6]。本研究拟对可能影响接受AI的乳腺癌患者体内25(OH)D3水平的因素进行相关性分析，提供相关预防、诊断、治疗的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月-2020年9月在新疆医科大学附属中医医院就诊的绝经或手术后乳腺癌患者，收集临床资料，包括患者的年龄、乳腺癌病史、内分泌治疗药物及治疗时间、血清25(OH)D3水平、是否有抗骨质疏松症药物干预、干预的具体药物和时间等，对照组为未使用AI的乳腺癌患者。使用AI的乳腺癌患者，年龄范围39～75岁，平均54.27岁，未使用AI的乳腺癌患者，年龄范围42～60岁，平均50.24岁，两组人群年龄匹配。该研究经医院伦理委员会同意。

纳入标准：①病例首页确诊为乳腺癌的患者；②免疫组化检测为HR受体阳性且患者状态为绝经后或手术后；③服用AI的患者；④进行过血清25(OH)D3水平测定。排除标准：本身患有肝肾疾病、甲状腺功能亢进、肾上腺皮质功能减退症、长期服用激素及其它免疫系统疾病的患者。

1.2 方法

根据《维生素D缺乏的评估、治疗和预防：内分泌学会临床实践指南》[7]，以血清25(OH)D3水平测定值作为衡量维生素D的标准，血清25(OH)D3水平测定值① > 30 μg/L(>75 nmol/L)为维生素D充足；②20～30 μg/L(50～75 nmol/L)为维生素D不足；③ < 20 μg/L(50 nmol/L)为维生素D缺乏。

采用回顾性分析，最终筛选出符合条件的使用AI和未使用AI组乳腺癌患者人数分别为121人、23人。采用电化学发光法[罗氏 25(OH)D3检测试剂盒]进行检测，收集住院期间患者测定的25(OH)D3水平，根据25(OH)D3水平的测定值将受试者分为维生素D充足组(A组)、不足组(B组)和缺乏组(C组)。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 使用AI和未使用AI组乳腺癌患者25(OH)D3水平的比较

根据1.2项下，将患者的25(OH)D3水平按测定值分为维生素D充足(A组)、不足(B组)和缺乏(C组)，使用AI和未使用AI组的乳腺癌患者维生素D水平在B组、C组比较差别有显著性差异(P<0.05，见表1)。对比两组25(OH)D3的缺乏率，使用AI的乳腺癌组维生素D不足和缺乏的例数明显高于未使用AI乳腺癌组的，差异具有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 使用AI和未使用AI组的乳腺癌患者25(OH)D3水平的比较

表2 使用AI和未使用AI组的乳腺癌患者25(OH)D3缺乏率比较(%)

2.2 分析影响使用AI乳腺癌组患者25(OH)D3水平的因素

2.2.1使用AI乳腺癌组患者的基本资料：分析121例使用AI的乳腺癌患者，按年龄、绝经时间、AI药物的使用时间、是否使用抗骨质疏松药物、抗骨质疏松药物的种类和时间汇总资料，结果见表3。

表3 AI乳腺癌患者的基本资料

2.2.2单因素分析：对可能影响使用AI乳腺癌患者维生素D水平的相关因素进行单因素分析，结果见表4。年龄、绝经时间、AI药物的使用时间和是否使用抗骨质疏松药物在不同组之间有显著性差异(P<0.05)，而抗骨质疏松药物的种类和使用时间对维生素D水平的影响无统计学意义(P>0.05)。

表4 影响使用AI乳腺癌患者维生素D水平因素的单因素分析

2.2.3多因素分析：将单因素分析有统计学意义的因素(年龄、绝经时间、AI药物的使用时间、是否使用抗骨质疏松药物)带入logistic回归模型分析，发现年龄、绝经时间、AI药物的使用时间是维生素D缺乏的危险因素，而使用抗骨质疏松药物是它的保护因素。随着绝经时间、AI类药物使用时间的延长，维生素D缺乏的概率增加3.75和4.99倍，结果见表5。

表5 影响使用AI乳腺癌患者维生素D水平的多因素分析

3 讨论

对于激素受体阳性的乳腺癌患者在术后通过服用AI类药物来抑制体内的雌激素水平，而雌激素可与间质干细胞上的雌激素受体结合，激活细胞内骨成形蛋白的DNA通路，促进成骨细胞分化。雌激素缺乏会影响骨细胞分化，从而造成骨量流失，临床上需关注患者由于服用AI类药物时间的延长而产生不良反应，及时治疗。维生素D属于类固醇类化合物，通过调节体内钙、磷代谢，维持血液正常水平，保持骨骼的生长发育。生物流行病学研究[8-11]表明，维生素D无论是对原发性骨质疏松还是继发性骨质疏松都是重要的保护因素，能够反映罹患骨质疏松的风险。近年来的研究[12-13]还表明维生素D能够参与机体的免疫调节，血清25(OH)D3是公认的反映机体维生素D营养状态的指标，具有抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、分化等生物学效应。周志伟等[14-15]通过研究得出维生素D是预防乳腺癌发生的保护因素，所以关注维生素D水平还会获得除钙代谢以外的获益。

由于来院患者病情个体化差异大，测量骨密度不能做到全覆盖，但维生素D水平25(OH)D3的指标测定简单易行，代表性强。本研究以血清25(OH)D3代表维生素D水平，通过logistic回归模型对可能影响服用AI的乳腺癌患者维生素D水平的因素进行相关分析，侧面反映患者罹患骨质疏松的风险，提前重视危险因素和保护因素，为预防骨质疏松提供依据。

通过对比使用AI和未使用AI乳腺癌患者体内25(OH)D3水平，结果显示未使用AI乳腺癌患者组的维生素D水平在维生素D不足组(B组)、缺乏组(C组)低于使用AI的乳腺癌患者，分析原因可能是未使用AI的患者多为三阴性(triple negative breast cancer，TNBC)乳腺癌，疾病本身恶化程度高、侵袭性强、局部复发和远处转移率高，对于激素治疗不敏感，只能采用放化疗方案，广谱化疗药影响钙磷代谢，从而影响维生素D水平[16]。另有研究[17]表明维生素D受体在三阴性乳腺癌中的表达低于其他类型乳腺癌。

采用Fisher检验比较使用AI和未使用AI乳腺癌患者维生素D的缺乏率，结果显示使用AI乳腺癌组维生素D的缺乏率(90.91%)高于未使用AI的乳腺癌组维生素D的缺乏率(69.57%，P<0.05)，说明使用AI药物的乳腺癌组从整体上可能通过抑制体内雌激素增加了患者维生素D缺乏的概率。

通过单因素分析和多元logistic回归模型的建立，结果表明年龄、绝经时间、AI类药物的使用时间是维生素D缺乏的危险因素，抗骨质疏松药物的使用是它的保护因素，而使用抗骨质疏松药物的不同种类和时间对维生素D水平影响无统计意义(单因素方差分析，P>0.05)。研究表明对于激素受体阳性的乳腺癌患者，AI类药物可以竞争性地与细胞色素P450酶亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的合成减少，从而保护乳腺组织[18]。维生素D可通过调控具有维生素D受体反应元件的CYP19基因表达来调节雌激素分泌，在长期服用AI类药物的患者中雌激素缺乏会导致CYP19基因表达低下，从而导致维生素D的缺乏[19]，这与此次的研究结果也是相吻合的。

另外，有研究提示25(OH)D3能通过抑制肿瘤细胞周期进展、下调c-myc、c-fos等前癌基因及增强机体的抗肿瘤能力等多方面机制产生抑癌作用[20]，乳腺癌患者体内的血清维生素D、血钙水平的异常表达与肿瘤临床分期、淋巴结转移情况存在显著联系[21]。以上说明维生素D除了和骨质疏松方面关系密切外，对于乳腺癌疾病本身也具有重要的调节功能。

综上所述，对于使用AI类药物治疗的乳腺癌患者应该尽早关注其年龄、绝经时间、服用AI时间、是否服用抗骨质疏松药物等因素对维生素D水平产生的影响，提前进行监测和干预，提高患者的生活质量。