云克治疗类风湿关节炎患者合并骨质疏松的临床疗效观察

邹瑶 肖伟 任翔

常德市第一人民医院，湖南 常德 415000

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以对称性关节炎为主要表现的慢性自身免疫性疾病，主要病理表现为滑膜增生、血管翳形成，以及逐渐出现的关节软骨和骨破坏等，严重者可出现关节畸形而致残，若病程早期未得到有效控制，易合并骨质疏松，甚至出现病理性骨折，给患者、家庭和社会带来巨大的痛苦和负担。双膦酸盐类药物可增加骨密度和降低各部位骨折风险，是目前抗骨质疏松治疗的一线用药。云克(99锝-亚甲基双膦酸盐注射液，99Tc-MDP)是双膦酸盐的一种特殊形式，该药在1995年获得专利，并于2002年经国家食品药品监督管理局批准应用于类风湿关节炎。研究表明云克具有抗炎作用，能有效抑制炎症因子的产生[1]，也可调控类风湿关节炎的免疫活性[2]。但云克作为双膦酸盐在抗骨质疏松作用方面的研究较少。研究发现，99Tc-MDP通过抑制破骨细胞形成，有效改善糖皮质激素诱导的骨质疏松[3]。本研究通过回顾性分析观察云克治疗类风湿关节炎合并骨质疏松的临床疗效。

1 材料和方法

1.1 一般资料

连续性选取我院2019年1月1日至2019年3月31日住院接受云克治疗的RA患者49名及未接受云克治疗的RA门诊患者30名并随访一年。

入选标准：①类风湿关节炎诊断符合美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)1987年修订的类风湿关节炎分类标准[4]。②骨质疏松诊断标准参照世界卫生组织推荐的诊断标准，基于DXA测定：骨密度低于同性别、同种族正常成人的骨峰值不足1个标准差属正常；降低1～2.5 SD为骨量减少；降低≥2.5 SD为骨质疏松；骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准同时伴有1处或多处骨折时为严重骨质疏松[5]。

排除标准：①合并严重心、肝、肾等重要脏器功能不全及肿瘤的患者。②患有原发性骨质疏松症者。③患有甲状腺、甲状旁腺疾病者。④长期卧床者。

通过查阅病历，收集入选类风湿关节炎患者的一般资料，如年龄、性别、病程、体质量指数；两组患者治疗前后的临床资料，如关节肿胀及压痛数目(采用28个关节计数法，包括双手近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝关节)、晨僵时间、疼痛评分(VAS)；实验室指标，如血常规、血沉(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、骨密度(BMD)及DAS28-ESR等。

1.2 治疗方法

云克治疗疗程：云克(国药准字H20000218，成都云克药业有限责任公司)10 mL A剂联合11 mg B剂，混合均匀后，静置5 min，静脉滴注，1次/d，15 d为1疗程，每个疗程间隔1月，连续治疗3个疗程，共4.5个月。所有患者均接受了甲氨蝶呤(7.5～10.0 mg/周)+来氟米特(20 mg/d)抗风湿及维D钙咀嚼片(600 mg/d)+骨化三醇胶囊(0.25 μg/d)的补钙治疗。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 基线资料比较

研究组49名(男9例，女40例)，年龄24～85岁，平均年龄(57.0±10.4)岁，病程(7.6±7.1)年。对照组30名(男6例，女24例)，年龄23～83岁，平均年龄(56.2±8.7)岁，病程(7.5±6.9)年。两组患者基线临床资料年龄、病程、体质指数、晨僵时间、疼痛评分(VAS)、关节肿胀及压痛数目、DAS28-ESR差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者治疗前后临床资料的比较

云克治疗的研究组患者在治疗1年后晨僵时间、疼痛评分、关节肿胀数、关节压痛数均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后晨僵时间、疼痛评分、关节肿胀数及关节压痛数比较

研究组患者在治疗1年后ESR、CRP、RF及DAS28-ESR均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后ESR、CRP、RF及DAS28-ESR情况比较

2.3 两组患者治疗前后骨密度的比较

研究组和对照组基线骨密度差异无统计学意义(P>0.05)，研究组经云克治疗后12个月骨密度有所改善(P<0.05)，而对照组治疗前后腰椎及髋部BMD对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表4及图1。

表4 两组患者治疗前后腰椎及股骨骨密度比较

图1 两组患者治疗前后骨密度的比较

2.4 不良反应

治疗组1例用药后第1天出现恶心、乏力症状，停药1天后症状消失，继续用药未再出现上述症状。

3 讨论

类风湿关节炎患者早期即开始出现骨质疏松，炎症因子如IL-6、IL-27、TNF-α可调节成骨细胞和破骨细胞分化与增殖，激活破骨细胞，在RA并OP的发病中发挥重要作用[6]，部分患者长期服用糖皮质激素可加速骨量丢失。本研究发现在类风湿关节炎患者中，病程5年以上的骨质疏松发生率为73.7 %，因此RA患者预防和治疗骨质疏松尤为重要。

99Tc-MDP在中国用于类风湿关节炎的治疗已近18年，具有良好的抗炎效果。本研究选取接受云克治疗的研究组患者49名及观察组患者30名，两组均接受甲氨蝶呤、来氟米特的常规抗风湿治疗，治疗1年后各项临床指标(晨僵时间、疼痛评分、关节肿胀数、关节压痛数、ESR、CRP、RF、DAS28-ESR及骨密度)均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，证实云克可提高类风湿关节炎合并骨质疏松症治疗的临床疗效。

云克由亚甲基双膦酸(MDP)与经氯化亚锡还原后的锝元素络合而成，具有稳定的 P-C-P键。通过比较99Tc-MDP和MDP的作用发现MDP同样显示出优异的改善松质骨的能力。其潜在的抗骨质疏松机制为MDP的P-C-P结构可使99Tc-MDP注射后被骨生成区和带有炎症的骨关节和软骨迅速摄取、蓄积，抑制破骨细胞活性和骨吸收并促进成骨细胞生成和骨形成，通过改善松质骨和皮质骨以及增加外部骨刚度发挥抗骨质疏松作用，这可能是最重要的抗骨质疏松症之一[3]。与骨量正常的受试者相比，骨质疏松患者对99Tc-MDP的保留率更高[7]。有研究指出单纯补充钙剂并不能阻止类风湿关节炎患者的骨量丢失[8]。多项研究发现云克治疗短期内，RA患者骨代谢指标及骨密度无明显变化，因此需要长期监测比较(至少1年)[9]。在本研究中，与对照组相比，研究组经云克治疗后1年复测腰椎及髋部骨密度均有改善。

本研究仍存在许多不足之处，本研究样本量较少，仅从骨密度的改善证实了云克的抗骨质疏松疗效，还可从其对骨转换生物标志物及骨微结构的影响进一步进行验证。综上所述，云克治疗类风湿关节炎合并骨质疏松不仅有良好的抗炎效果，亦可增加骨密度、抗骨质疏松。