帕金森病患者骨质疏松的临床观察

马速 顾平 仇福成 董慈 王文婷 韩瑞 刘少娜 王欣

河北医科大学第一医院神经内科，河北省脑老化与认知神经科学实验室，河北 石家庄 050011

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是第二大常见中枢神经系统退行性疾病，我国65岁以上人群的发病率为1.7 %[1]，主要表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤及姿势不稳等运动症状及自主神经功能异常、睡眠障碍、认知功能减退、精神异常等非运动症状。骨折为PD常见并发症之一，其发生除了与运动迟缓、姿势障碍、活动量减少等有关外，还跟骨量减少、骨的结构改变有密切关系[2]。骨质疏松症以单位体积内骨组织量减少、骨组织微结构破坏为特点，多见于绝经后女性和老年男性，我国60岁以上人群骨质疏松患病率高达36 %[3]。国内外研究均表明，PD患者较健康对照人群更易患骨质疏松，PD患者发展为骨质疏松症的比值比为2.61，估计PD患者的骨折风险增加2.28倍[4-5]。有研究表明年龄、女性、体质量指数、维生素D是PD患者发生骨质疏松的危险因素[6]，笔者在此基础上对其他可能导致骨质疏松的因素进行了探索，并对骨质疏松与PD非运动症状关系进行了研究，为预防PD患者骨质疏松发生提供新思路。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2016年1月至2019年12月就诊于河北医科大学第一医院神经内科50岁以上PD患者58例，按照2015年国际运动障碍协会(MDS)帕金森病最新诊断标准，由专科医生诊断为PD。年龄、性别、体质指数匹配的健康查体人群63例。排除标准：各种继发性帕金森综合征(包括药物、脑血管病、毒物等)、帕金森叠加综合征(进行性核上性麻痹、多系统萎缩等)；合并肾病综合征、糖尿病、原发性甲状旁腺功能亢进、淋巴瘤、应用类固醇或抗惊厥药等可能引起VD水平降低及骨代谢异常的疾病；合并脊柱变形、骨质增生、血钙异常及韧带钙化等影响腰椎骨密度的疾病；合并其他严重神经、精神系统疾病无法合作或不愿合作者。

1.2 方法

记录所有受试者年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)，采用双能X线骨密度仪(Hologic)检测腰椎及一侧股骨颈骨密度(Bone mineral density，BMD)，股骨颈T≤-2.5 SD和(或)腰椎总T值≤-2.5 SD诊断为骨质疏松。酶联免疫法测定血清25OHD水平，维生素D不足：20 ng/mL<25OHD<30 ng/mL；维生素D缺乏：25OHD<20 ng/mL。计算PD患者左旋多巴等效日剂量(levodopa equivalent daily dose，LED)。采用国际运动障碍协会统一帕金森病评定量表Ⅲ部分(MDS-UPDRS Ⅲ)和Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)评分对PD患者运动症状严重程度进行评价，评测均在“开”期进行。采用简易智能精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表 (MoCA)北京版评测PD患者认知功能，汉密尔顿焦虑量表14项版本(HAMA14)、汉密尔顿抑郁量表24项版本(HAMD24)评测情绪，匹兹堡睡眠指数量表(PSQI)评测睡眠质量。应用循环酶法检测PD患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，血清Hcy>15 μmol/L诊断为高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)。

1.3 统计学处理

采用SPSS 25.0统计软件，计量资料中正态性分布结果以均数±标准差形式表达，组间比较采用独立样本t检验，非正态性分布结果以中位数(四分位范围)表达，采用Mann-WhitneyU检验比较。计数资料用百分率表示，采用χ2检验。危险因素采用Logistic回归分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的基本情况

PD 组与对照组年龄、性别、体质量指数均无差别(P>0.05)，PD组股骨颈BMD、腰椎BMD低于对照组(P=0.043，P=0.005)。PD组骨质疏松率及维生素D缺乏率均明显高于对照组(P=0.040，P=0.020)。见表1。

表1 PD组和对照组一般资料、骨密度和25OHD等比较

2.2 骨质疏松发生影响因素的单因素分析

与无骨质疏松PD患者相比，骨质疏松PD患者中女性所占比重更大、BMD更低、LED更高、合并HHcy率高、PD疾病晚期(H-Y分期3～5期)所占比重大，而25OHD水平、年龄、起病年龄、MDS-UPDRS III评分、HAMA14、HAMD24、MMSE、MoCA均无差别。

2.3 骨质疏松发生影响因素的多因素分析

对表2中单因素分析有统计学意义的项目(性别、BMI、LED、HHcy、H-Y分期晚期)和具有临床意义的项目(年龄)进行二元Logistic回归分析，结果表明女性、高LED、合并HHcy、H-Y分期晚期(H-Y分期3～5期)为PD患者发生骨质疏松的危险因素，而高BMI是PD患者发生骨质疏松的保护因素。见表3。

表2 PD伴骨质疏松组与PD不伴骨质疏松组一般资料、实验室检查、非运动症状比较

表3 PD组骨质疏松logistic回归分析结果

3 讨论

骨质疏松症是PD的常见并发症，会导致PD患者出现局部疼痛、跌倒和损伤以及骨折等[7]，从而进一步加重PD患者运动能力的下降，增加PD患者致残、致死率。本研究中PD患者58人，其中25人患有骨质疏松，约占PD患者的43.1 %，校正性别、年龄、BMI等影响因素后发现PD患者腰椎及股骨颈BMD均低于对照组人群，骨质疏松率高于对照组，差异均具有统计学意义，这与Tassorelli及王武华的研究结果一致[8-9]，同样证实了PD患者骨密度降低，骨质疏松患病率高于正常人群。本研究进一步对PD组患者发生骨质疏松的相关危险因素进行了探索，Logistic回归分析显示，女性、低BMI、高LED、HHcy、H-Y分期晚期(H-Y分期3～5期)是PD患者发生骨质疏松发生的危险因素。

骨质疏松症是与增龄相关的一种骨骼疾病，随着年龄增长发病率逐渐升高，2016年我国60岁以上的老年人骨质疏松症患病率高达36 %[3]，而帕金森病平均发病年龄为60岁左右，这也是PD患者发生骨质疏松的不可控因素之一。徐娇等[6]的研究中发现年龄是PD发生骨质疏松独立危险因素，本研究中PD患者年龄限定在50～84岁，其中50～59岁患者占17.2 %，60～69岁患者占39.6 %，年龄大于等于70岁患者占43.1 %，骨质疏松组的年龄与无骨质疏松组相比未发现明显差异，考虑本研究中PD患者的年龄跨度虽然较大，但大部分PD患者均属高龄，其次本研究为小样本研究，从而造成两组间年龄差异未见统计学意义，但仍不能忽视年龄对骨质疏松所带来的影响。

研究表明，女性为PD患者骨质疏松危险因素，这与之前的研究结果一致[5,10]，即女性PD患者较男性更易发生骨质疏松。叙利亚女性PD患者骨质疏松患病率为51 %，男性PD患者是29 %，健康人群中男性、女性骨质疏松患病率分别为25 %和7 %左右[11]。雌激素、雄激素均有保护骨骼的作用，雌激素可通过刺激成骨细胞的增殖分化，抑制破骨细胞的形成，诱导破骨细胞凋亡和抑制骨吸收起到减少骨量减少的作用，雄激素则可通过抑制破骨细胞形成来调节骨代谢[12]。然而女性绝经期雌激素通常呈“断崖式”下降，而男性雄激素则是“水平式”降低，50岁以上女性通常处于更年期，此时体内雌激素水平会发生明显的下降，成骨能力较弱而破骨活性相对较强，使得机体骨形成减少、骨吸收增多，从而引发骨质疏松，而男性雄激素水平因下降缓慢，故PD伴骨质疏松患者中女性较男性更常见。

日本一项研究表明PD患者BMI减低的可能性是健康对照人群的3倍[13]，本研究表明低BMI是骨质疏松的危险因素，这与之前的研究[5-6,10]结果一致。PD患者BMI降低很可能与运动症状及非运动症状均相关。PD疾病严重程度越高，运动症状(肌强直、震颤)和运动并发症(运动波动、异动、剂末现象等)相对增多，能量消耗增加。PD患者认知功能减退，可影响PD患者的进食情况，从而导致PD患者体质指数减低。此外有病理研究发现PD患者80 %以上的结节乳头核和下丘脑外侧核和后核中存在路易小体(Lewy body)，它们参与控制进食、温度和觉醒，提示PD患者下丘脑进食控制受损，尤其是晚期PD患者[14]。其它非运动症状，如吞咽困难、便秘等均可能会导致PD患者BMI低下[15]。

本研究发现PD患者发生骨质疏松与疾病严重程度相关，H-Y分期中1、2期为疾病早期，3～5期为疾病中晚期，中晚期患者发生骨质疏松发生率高。随着PD患者病情加重，PD患者的行动能力下降，运动能力下降会降低肌肉力量，而肌力与骨密度呈正相关[16]，随着肌肉力量的降低，PD患者骨密度下降。PD患者随病程进展，肌张力增高、运动减少，使得身体血液循环减慢，骨的营养减少，这也是PD患者发生骨质疏松的原因之一，因此PD患者疾病加重而制动、肌张力增加导致骨量丢失更严重。

Lee等[17]研究发现服用较高剂量左旋多巴的PD患者血清Hcy水平明显升高，并且左旋多巴的摄入越多，骨密度值越低，他们认为左旋多巴的摄入导致HHcy，降低Hcy可能是治疗PD患者骨质疏松症的一种治疗方式。本研究亦发现，高剂量左旋多巴、血清Hcy水平升高均为发生骨质疏松的危险因素。甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷转移酶作用下生成S腺苷甲硫氨酸，后者通过转出甲基生成S腺苷半胱氨酸(SAM)，最后水解形成Hcy，同时转出的甲基被提供左旋多巴，左旋多巴在脑内经过氧位甲基转移酶(COMT)催化从S腺苷甲硫氨酸得到甲基而转变为3氧甲基多巴(3-OMD)。此甲基化步骤，导致左旋多巴代谢与Hcy代谢交叉。Hcy通过刺激破骨细胞生成和活动、促进成骨细胞凋亡、影响骨胶原交联、降低骨量、减少骨骼血流量等多种途径导致骨质疏松的发生[18]。李奇等[19]研究发现，给予PD患者叶酸和维生素B12，能降低Hcy，可以防止左旋多巴治疗的患者骨质流失。

维生素D在骨代谢中起着至关重要的作用，维生素D缺乏可导致低钙血症和代偿性甲状旁腺功能亢进，过量的甲状旁腺素通过刺激破骨细胞活性导致骨吸收，从而导致骨量减少。然而关于维生素D水平和PD患者骨密度的关系是有争议的，有研究[9]表明PD患者的骨密度、血清25OHD水平均低于健康人群，且血清25OHD水平与骨密度线性相关，最近的一项研究[20]却发现PD患者血清25OHD水平与骨密度无显著相关性，本研究结果与后者一致，同样未发现PD患者的血清25OHD水平与PD患者骨密度及骨质疏松有相关性。尽管维生素D与骨密度的关系仍不确定，但有大量研究表明维生素D与骨折的发生密切相关，维生素D的缺乏与肌肉无力、跌倒和骨折风险的增加相关联[8]，Sato等[21]提出补充维生素D可以通过增加肌肉力量来减少髋部骨折的发生。维生素D还具有改善年轻PD患者平衡能力的潜力[22]。低VD水平可能通过降低肌力和躯体平衡能力导致患者跌倒，进而促使PD患者发生骨折。

综上所述，本研究未发现骨质疏松与PD患者的睡眠、情绪、认知及其他非运动症状的关系，骨质疏松对PD非运动症状的影响仍待探索。PD患者骨质疏松发生率高，女性、低BMI、HHcy、高LED、H-Y分期晚期均是PD患者发生骨质疏松的危险因素。对于PD患者应及时筛查骨密度，采取干预措施，以期提高PD患者的生活质量。