ⅠA2～ⅡB期宫颈癌临床病理特征及盆腔淋巴结转移的危险因素*

何路路, 辜佳婷, 罗喜平

广州医科大学附属广东省妇儿医院妇科(广东广州 510010)

宫颈癌是世界女性癌症死亡的第四大原因，每年约有57万的新发病例，造成31万例死亡，其中大多数发生在中低收入地区。近年来我国宫颈癌发病率呈上升趋势，宫颈癌治疗主要以手术和放疗为主, 化疗为辅，盆腔淋巴结切除术是宫颈癌根治术的重要组成部分。盆腔淋巴结转移是影响宫颈癌患者预后的主要因素，为宫颈癌术后辅助治疗提供重要参考及指导[1]。但文献报道ⅠA2～ⅡB期宫颈癌转移率较低，而淋巴结切除术后引发的并发症较多，严重影响患者生活质量，部分学者对此术式存在争议，认为超过70%的早期宫颈癌患者接受了不必要的盆腔淋巴结切除术[2]。本文通过对宫颈癌患者临床特征分析，旨在探讨盆腔淋巴结转移的危险因素，为制定宫颈癌治疗方案、改善预后及提高生活质量提供思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2005年1月至2019年12月于广东省妇幼保健院因ⅠA2～ⅡB期宫颈癌行“广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术”患者的临床资料。

纳入标准：(1)术前病理确诊为宫颈癌，临床分期由2名有经验的妇科肿瘤医生行妇科检查及采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2009年分期标准确定为ⅠA2～ⅡB期，术后病理诊断均经2名病理科医生确诊，按WHO原则作出病理类型及分级的诊断；(2)手术方式为广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术；(3)病历资料完整。

排除标准：(1)按照FIGO分期标准不符合要求的宫颈癌患者；(2)排除原位癌、子宫颈残端癌；(3)患者资料不全者；(4)合并其他恶性肿瘤。

最终纳入1 010例患者为研究对象。

1.2 资料收集 详细纪录每例患者术前资料(年龄、孕产次、避孕方式、临床表现、实验室检查、主要症状出现距就诊时间、病灶大小、临床分期)及术后病理资料(病理类型、组织学分级、宫颈间质浸润深度、淋巴脉管浸润、宫旁浸润、阴道浸润、淋巴结转移情况)。

1.3 统计学方法 所有病例资料均由SPSS Statistics 26.0统计软件进行统计分析，计数资料采用频数(频率) 进行描述，采用2检验进行组间比较及单因素分析影响淋巴结转移的因素；再将单因素分析有意义的变量纳入logistic多因素分析回归模型判断各个淋巴结转移危险因素的作用大小，分别计算各自的比值比(OR)及其 95%可信区间(CI)，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况 宫颈癌患者发病年龄为18～78岁，平均年龄(46.79±9.22) 岁。发病年龄采用10岁间隔，<20岁、20～29岁、30～39岁、40～49岁、50～59岁、60～69岁、70～79岁，各年龄段发病例数依次为: 1例(0.10%)、19例(1.88%)、201例(19.90%)、407例(40.30%)、288例(28.51%)、88例(8.71%)、6例(0.59%)。孕次0～11次，平均孕次(3.80±1.80) 次，产次为0～10次，平均产次(2.54±1.36) 次。避孕方式：未避孕386例(38.21%)，输卵管绝育术350例(34.65%)，工具避孕56例(5.54%)，宫内节育器110例(10.89%)，其他避孕方式108例(10.69%)。未绝经719例(71.19%)，已绝经291例(28.81%)。

2.2 临床病理特征 临床表现：接触性流血456例(45.15%)、不规则阴道流血278例(27.52%)、阴道白带增多或排液88例(8.71%)、阴道血性白带52例(5.15%)、脓性白带或异味39例(3.86%)，压迫症状及恶病质表现4例(0.4%)，体检发现93例(9.21%)。首次症状出现距就诊时间为0.03～168月，中位时间3.25个月，四分位数分别为(1.23，10.72)个月。FIGO分期ⅠA2 62例(6.14%)，ⅠB1 568例(56.24%)， ⅠB2 112例(11.09%)，ⅡA1 180例(17.82%)， ⅡA2 52例(5.15%)，ⅡB 36例(3.56%)。病理类型：鳞癌813例(80.5%)、腺癌106例(10.50%)、鳞腺癌68例(6.73%)、特殊病理类型23例(2.28%)。

2.3 盆腔淋巴结转移单因素分析 对可能影响盆腔淋巴结转移的因素进行单因素分析，结果示ⅠA2～ⅡB期宫颈癌盆腔淋巴结转移与临床分期、肿瘤直径、病理类型、组织学分级、脉管浸润、间质浸润深度、宫旁浸润、累及阴道等因素有关(均P<0.05)，与年龄无关(P>0.05)。见表1。

2.4 盆腔淋巴结转移多因素分析 将单因素分析中有统计学意义的因素作为自变量，纳入多因素回归分析模型中，最终得出肿瘤直径、特殊病理类型宫颈癌、组织学分级、宫颈间质浸润深度、脉管浸润及阴道累及对ⅠA2～ⅡB期宫颈癌盆腔淋巴结转移有影响(均P<0.05)。肿瘤直径>4 cm宫颈癌发生盆腔转移风险是肿瘤直径≤4 cm的1.85倍(OR=1.853,95%CI：1.013～3.390)。其他特殊病理类型宫颈癌发生盆腔淋巴结转移风险是鳞癌的2.92倍(OR=2.921,95%CI：1.008～8.463)。组织学分级每增高1级，盆腔淋巴结转移的风险就增加0.59倍(OR=0.592,95%CI：0.373～0.938)。宫颈间质浸润深度>1/2全层发生盆腔淋巴结转移的风险是宫颈浸润深度≤1/2全层的3.67倍(OR=3.674,95%CI：2.032～6.645)。脉管浸润阳性发生盆腔淋巴结转移的风险是脉管浸润阴性4.16倍(OR=4.156,95%CI：2.666～6.480)。肿瘤累及阴道者发生盆腔淋巴结转移的风险是未累及阴道者的2.46倍(OR=2.456,95%CI：1.458～4.135)。见表2。

表1 宫颈癌盆腔淋巴结转移单因素分析结果 例

3 讨论

3.1 宫颈癌临床病理特征分析 本研究宫颈癌的发病高峰年龄为40～49岁，而文献报道1995～2004年同期宫颈癌的高发年龄则在56岁以上[3],说明发病整体呈年轻化趋势，其中35岁以下年轻宫颈癌111例(10.99%)，较敖梅红等[4]报道2005—2015年该院收治≤35岁宫颈癌患者602例(8.50%)，年轻宫颈癌所占比例呈上升趋势，可能与人类乳头瘤病毒(HPV)的感染年轻化有关。临床表现以接触性流血(45.15%)、不规则阴道流血(27.52%)多见，其中未绝经者临床表现以接触性出血为主，已绝经者则以不规则阴道流血多见。通过体检发现宫颈癌仅有93例，占9.21%，首次症状出现距就诊时间平均达8.32月，由此说明大众对疾病的认知不足、健康意识差、需加强宫颈癌的普查工作及宫颈癌知识的宣传及教育工作。病理类型以鳞癌最常见，其次是腺癌，这与既往的研究基本相一致。研究[5]发现，使用安全套降低HPV感染的风险, 宫内节育器和输卵管绝育也是宫颈癌的保护因素，但本研究发现目前宫颈癌患者中未避孕情况多见，表明应提高患者生殖健康和阴道卫生保健意识。

3.2 盆腔淋巴结转移的因素分析 根据2020年美国国家癌症综合网络(NCCN)指南，子宫切除术及盆腔淋巴结切除术是宫颈癌ⅠA2～ⅡA期首选治疗方法，对于ⅡB期患者实施该术式存在争议，目前有同期放化疗、盆腔淋巴结切除术或者新辅助放化疗后再行根治术三种方案[6-7]。研究[1, 8]发现，盆腔淋巴结转移阴性患者5年生存率为83.0%，阳性病例降至45.8%，盆腔淋巴结转移是影响无进展生存期和总生存期的独立危险因素。研究报道早期宫颈癌的盆腔转移率较低，80%～85%的患者接受了不必要的盆腔淋巴结切除术，可能带来神经血管损伤、输尿管损伤、感染、淋巴水肿及盆腔淋巴囊肿等严重术后并发症[2]。目前无准确的方法判断淋巴转移,宫颈癌淋巴结转移的判断主要靠影像学，根据淋巴结的大小来判断可能的转移，所以对规则大小的淋巴结的诊断准确率较低。因此了解宫颈癌盆腔淋巴结转移的高危因素，术前评估淋巴结状态，有助于制定个体化的治疗方案、判定预后及提高生存质量。

本研究发现ⅠA2～ⅡB期的宫颈癌盆腔淋巴转移率12.38%，与同类研究宫颈癌盆腔淋巴结转移率为3.7%～21.7%基本符合[9-10]。随着FIGO分期增加,宫颈癌盆腔淋巴结转移的风险增加，本研究ⅠA2、ⅠB1、ⅠB2、ⅡA1、ⅡA2、ⅡB期宫颈癌的盆腔淋巴结转移率分别为1.61%(1/62)、9.68%(55/568)、16.96%(19/112)、17.22%(31/180)、27.78%(10/36)，组间差异有统计学意义(P<0.05)，值得注意的是，宫颈癌早期ⅠA2期也能发生淋巴结转移情况，因此对于早期宫颈癌患者也应注意盆腔淋巴结转移可能的判断和评估。多因素分析临床分期和淋巴结转移无相关性，可能与本研究纳入研究对象为经手术治疗的早期子宫颈癌患者多，造成数据偏倚有关，需增加样本量来进一步证实。宫旁浸润是宫颈癌接受术后补充盆腔外照射+含铂同期化疗±近距离放疗高危因素，Park等[11]发现宫旁浸润是淋巴结转移的独立危险因素，本研究发现宫旁浸润阳性的宫颈癌患者，淋巴结转移率显著增加，可能与宫旁组织中疏松且淋巴管丰富，淋巴系统很容易受累有关。

表2 宫颈癌盆腔淋巴结转移多因素分析结果

研究发现，肿瘤直径与淋巴结转移风险有关，肿瘤直径>2 cm时淋巴结发生转移的发生风险更高[12]，Horn等[13]及Turan等[14]进一步提出肿瘤直径>4 cm明显增加盆腔淋巴结转移率，是盆腔淋巴结转移的独立危险因素，与本研究结论一致(P=0.045，OR=1.853)，这可能由于肿瘤直径越大，局部生长活跃，向周围浸润可能性高，容易侵入淋巴系统，从而发生淋巴结转移。大约70%～80%宫颈癌病例属于鳞状细胞癌，近年非鳞状组织学宫颈癌发病有上升趋势，其中特殊类型宫颈癌发病率低却共有着侵袭性强、病程短、进展快、转移早、预后差等生物学特征。Wang等[15]认为超过60%的早期宫颈鳞癌患者未发生盆腔淋巴结转移，不会从盆腔淋巴结切除术中获益，也有报道认为非鳞状组织学是影响淋巴结转移独立因素[11, 16]。本研究发现，病理类型与盆腔淋巴结转移有关，进一步多因素分析发现特殊类型宫颈癌是鳞癌发生盆腔淋巴结转移的2.92倍。目前国内外专家对于病理组织分级与宫颈癌淋巴结转移仍存在争议。祝莉等[17]认为组织学分级与宫颈癌淋巴结转移无关，而Bai等[9]认为组织学分级是宫颈癌盆腔淋巴结的独立危险因素，本研究结果显示组织学分级每增高1级，淋巴结转移的风险就增加0.59倍，考虑宫颈癌组织学分级越高，恶性程度越高，生长速度快，且低分化的组织更类似于间质组织，因而更容易出现转移。通过活检、锥切等方式有助于术前评估肿瘤组织学分级程度。

Cibula等[18]发现宫颈浸润深度与盆腔淋巴结转移有关，宫颈浸润深度越深，更容易出现盆腔淋巴结转移，认为间质浸润深度>1/2全层是淋巴结转移的危险因素，本研究也有相同的结论(P=0.000，OR=3.674)，可能是由于宫旁间质血管及淋巴管丰富，浸润深度增加范围扩大，癌细胞容易沿着淋巴、血管发生转移。研究认为肿瘤累及阴道与宫颈癌盆腔淋巴结转移有关[19], 肿瘤累及阴道时说明肿瘤直径较大，可能局部生长活跃，向周围浸润进而侵入淋巴系统，本研究提示肿瘤累及阴道发生盆腔淋巴结转移是未累及阴道的2.46倍。术前妇科检查，结合影像学检查(CT、PET-CT或MRI)有助于评估病灶侵及范围深度以防止手术范围切除不足。

脉管浸润是指术后病理切片经HE染色后见内皮细胞围绕层的间隙中看到至少一簇肿瘤细胞，并且瘤细胞附壁。肿瘤生长过程中，原发病灶生成新生血管及淋巴管，肿瘤局部浸润癌细胞首先进入淋巴管，继而通过淋巴循环至各个淋巴结组，同时在淋巴循环实现远程转移，可见癌细胞浸润脉管系统是转移的基础和重要步骤。多项研究证实，淋巴脉管浸润与宫颈癌盆腔淋巴结转移有关[20-21]，Cao等[22]发现淋巴脉管浸润是影响宫颈癌患者总生存期的独立预后因素，有望成为识别宫颈癌高危因素并成为预后参考指标。本研究结果显示脉管浸润阳性发生盆腔淋巴结转移的风险是脉管浸润阴性4.16倍，对术前病理检查提示脉管浸润者因高度怀疑盆腔淋巴结转移，在保证术中淋巴清扫术范围，尽可能改善患者预后。

综上所述，宫颈癌发病呈年轻化趋势，大众对疾病的认知不足，需加强防癌工作及生殖健康和阴道卫生保健意识。ⅠA2～ⅡB期宫颈癌随着FIGO分期的增加盆腔淋巴转移率升高；肿瘤直径>4 cm、组织学分级越高、特殊病理类型、间质浸润深度>1/2、肿瘤累及阴道、脉管浸润是盆腔淋巴结转移的独立危险因素。对于存在影响盆腔淋巴结转移高危因素的宫颈癌患者积极治疗并制定个体化治疗方案，在延长生存期同时提高生存质量。