奥硝唑治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血的效果及对IL-10、TSH、HE4水平的影响

王培培, 周静, 王永辉

驻马店市中心医院药学部(河南驻马店 463000)

宫颈鳞状细胞癌在妇科疾病中属于最常见的恶性肿瘤，病死率及发病率在恶性肿瘤一直排首位,主要症状是阴道出血，大出血一般多见于晚期宫颈鳞状细胞癌患者，必须紧急处理[1-2]。宫颈鳞状细胞癌患者在就诊时已经处于中晚期，子宫出血是宫颈鳞状细胞癌的一大严重症状，也是宫颈鳞状细胞癌死亡的主要原因[3]。宫颈鳞状细胞癌患者不良预后的重要因素是分期晚、年轻化、肿块大等,宫颈鳞状细胞癌子宫出血患者会继发贫血、感染，输血和促红细胞生成素治疗是肿瘤相关性贫血患者的主要治疗方法。有学者研究表示，宫颈鳞状细胞癌子宫出血的止血处理包括静脉止血、子宫动脉化疗栓塞术、阴道填塞、腔内后装等[4]。因此，本研究探讨奥硝唑治疗宫颈鳞状细胞癌导致子宫出血的效果及对白细胞介素-10(IL-10)、促甲状腺激素(TSH)、人附睾蛋白4(HE4)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月至2019年3月在我院接受治疗的宫颈鳞状细胞癌导致子宫出血的女性患者80例，将所患者按照完全随机法分为观察组、对照组各40例，观察组患者年龄23～56岁，平均(38.6±14.5)岁；对照组患者年龄24～58岁，平均(39.1±15.1)岁。两组在上述资料中均衡可比。

纳入标准：所有患者均经病理证实为宫颈鳞状细胞癌，临床表现为子宫不规则出血。

排除标准：糖尿病者；精神疾病者；心肾肺等重要脏器障碍者；处于妊娠期或者哺乳期的妇女。

患者及家属均知情同意本次研究，且获得我院伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 对照组患者使用动脉化疗栓塞术进行治疗，使用seldinger技术进行右股动脉单侧穿刺插管，使用5FRH导管入子宫动脉进行DSA造影，子宫动脉开口走行使用髂内动脉造影进行确认，经Roadmapping做子宫动脉造影，对患者肿瘤血供、出血情况进行观察，使用(1 mm×1 mm×1 mm)的明胶海绵颗粒做子宫动脉末梢栓塞处理，固定导管头。之后做病变动脉灌注化疗、栓塞，术后做常规保证，24 h均平躺。观察组患者在对照组的基础上使用奥硝唑(湖南九典制药有限公司，批准文号：国药准字H20113125，规格：0.25 g×12 s)进行治疗，1.5 g/次，1次/d,治疗3周，观察效果。

1.2.2 WHOQOL-BREF评分 使用生存质量测定表简表(WHOQOL-BREF)对生活质量进行评价，7题生理领域、6题心理领域、3题社会关系领域、8题环境领域、总体健康及总体生活质量各1题，共26个问题，按程度由轻到重1～5分对每个问题计分。

1.2.3 IL-10、TSH、HE4水平检测 抽取患者清晨空腹静脉血3 mL，离心分离，取血清，-20℃保存待测。采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定IL-10、TSH、HE4水平，ELISA检测试剂盒均由北京义翘神州科技股份有限公司(Sino Biological Inc.)提供。使用罗氏Cobas411电化学发光仪利用电化学发光免疫分析法检测TSH、HE4水平。

1.2.4 有效控制出血时间、完全止血时间 记录开始治疗至阴道出血减少的有效控制时间和开始治疗至阴道流血完全停止的止血时间。

1.2.5 凝血功能检测 使用全自动凝血分析仪对两组患者凝血功能凝血酶原时间(PT)、血清活化部分凝血酶时间(APTT)、血清凝血酶时间(TT)进行检测，严格按照仪器说明书进行操作。

1.2.6 治疗效果评估 根据妇科检查及盆腔MRI或CT结果评定宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血患者治疗效果分为：显效、有效、无效。显效：治疗后3个月无复发，子宫出血停止。有效：出血量明显减少，周期规律。无效：子宫出血无减少，流血时间不规则。

1.2.7 统计不良反发生率 两组患者治疗后缺血性疼痛、发热、阴道少量出血等不良反应发生率进行比较。

2 结果

2.1 两组WHOQOL-BREF评分对比 两组治疗前WHOQOL-BREF评分对比，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后与治疗前相比，WHOQOL-BREF评分升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组WHOQOL-BREF评分对比 分

2.2 两组IL-10、TSH、HE4水平对比 两组治疗前IL-10、TSH、HE4水平对比，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后与治疗前相比，IL-10、TSH、HE4水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组IL-10、TSH、HE4水平对比

2.3 两组有效控制出血时间、完全止血时间对比 与对照组相比，观察组有效控制出血时间、完全止血时间均较短，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 两组凝血功能对比 两组治疗前PT、APTT、TT水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗后与治疗前相比，PT、APTT、TT水平降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表3 两组有效控制出血时间、完全止血时间对比

表4 两组凝血功能对比

2.5 两组治疗效果对比 与对照组相比，观察组治疗总有效率较高(2=6.135，P=0.013)。见表5。

表5 两组治疗效果对比 例(%)

2.6 两组不良反应对比 与对照组相比，观察组不良反应发生率较低(2=4.267，P=0.039)。见表6。

表6 两组不良反应对比 例

3 讨论

宫颈鳞状细胞癌子宫出血属于宫颈鳞状细胞癌严重的合并症，严重威胁到患者生命，主要治疗目的为快速有效止血[5]。研究中表示，内科药物在治疗止血时疗效欠佳，手术止血在患者中机会很小[6]。奥硝唑属于一种在临床上较为常用的第3代硝基咪唑类药物，其具有抗厌氧菌、阴道滴虫的作用，目前临床上也将其用于止血中[7-8]。动脉化疗栓塞术可以通过选择性髂内动脉插管、超选择性子宫颈淋巴细胞癌出血、供血动脉栓塞，动脉供血部位可立即被阻断，达到快速有效的止血效果[9-10]。

IL-10属于抑制肿瘤相关炎症[11]。研究显示，炎症通过触动免疫抑制机制，造成肿瘤生长转移的组织微环境，促进肿瘤的进展和转移[12-13]。肿瘤的发展和转移是由炎症组织释放细胞因子、生长因子、维持细胞持续增殖的趋化因子、避免细胞凋亡的生存信号、促血管生成因子及促进上皮-间质转化和免疫逃逸的细胞外基质修饰酶等所导致[14-15]。TSH属于垂体分泌促进甲状腺生长和机能的激素，促进细胞增生和腺体增大，与多种肿瘤的生理过程相关。妇科肿瘤发病于TSH相关，是多种肿瘤诊断的标志物[16]。妇科肿瘤疾病诊断中TSH及糖类抗原等联合检测有助于临床鉴别与诊断[17]。HE4属于人附睾分泌蛋白，发现于人附睾上皮细胞。HE4在多个正常组织的上皮都有表达，它是一种蛋白酶抑制剂[18-19]。有学者研究表示，在正常人群中浆液性肿瘤、子宫内膜肿瘤、透明细胞瘤、黏液性癌的筛查中都可以使用HE4检测[20]。本研究显示，使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术对宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血可以降低IL-10、TSH、HE4水平，说明使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血可以提高免疫功能，调控TSH、HE4水平。

本研究结果显示，使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术对宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血患者进行治疗后，WHOQOL-BREF评分降低，说明使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血可以提高患者生活水平，但目前临床上多将奥硝唑应用于胃十二指肠溃疡出血[21]、牙周炎患者牙龈出血[22]的止血治疗中，并未有研究将奥硝唑应用于子宫出血患者的辅助治疗中，因此本研究结果还需后续研究进一步证实。

PT可以检查外源性凝血因子，APTT可以检查内源性凝血因子，两者均属于一种过筛实验，运用于临床筛选患者凝血功能机制是否正常,检测凝血、抗凝及纤维蛋白溶液系统功能的一个简便实验属于TT[23]。本研究结果显示，使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术对宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血患者进行治疗后，凝血功能各项指标均降低，有效控制出血时间和完全止血时间也降低，说明使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血可以在缩短出血时间的同时快速止血。本研究结果显示，使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血患者治疗有效率高于单独使用动脉化疗栓塞术的患者，说明使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血可以提高患者治疗有效率。本研究结果显示，使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血患者不良反应发生率低于单独使用动脉化疗栓塞术的患者，说明使用奥硝唑在行动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血可以改善患者不良反应发生率,在保证临床疗效的同时安全性较高。

本研究中为临床上首次将奥硝唑应用于子宫出血患者的治疗中，发现奥硝唑辅以动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血效果理想，但并未深入分析其作用机制，且本研究样本量较少，数据统计可能存在一定的偏倚，另外，目前临床上对于奥硝唑在宫颈鳞状细胞癌中研究尚少，因此本研究结果还需后续研究进一步证实，以期望为此病的止血治疗提供新方向，促进患者恢复。

综上所述，奥硝唑在行动脉化疗栓塞术治疗宫颈鳞状细胞癌导致的子宫出血可以调控IL-10、TSH、HE4水平，提高免疫功能，缩短止血时间，改善生活质量，提高有效率，效果显著。