左乙拉西坦对癫痫患者骨代谢及骨密度的影响

崔晓艳

（河南科技大学第一附属医院神经内科 洛阳471003）

癫痫是临床常见的神经内科疾病，患者常常因大脑神经元异常放电而致使大脑出现短暂性功能障碍[1]。癫痫病情易反复发作，不仅会对患者正常工作及生活产生不良影响，随着病情不断发展还可损伤大脑功能，严重者可导致永久性神经精神障碍，不利于患者预后[2]。当前，左乙拉西坦是临床常用的抗癫痫类药物，但长期服用该药物是否对患者骨代谢及骨密度造成影响还没有较为明确定论。基于此，本研究探讨左乙拉西坦对癫痫患者骨代谢及骨密度的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2017年2月～2018年4月河南科技大学第一附属医院收治的90例癫痫患者，依据随机数字表法分成对照组和观察组，各45例。观察组男20例，女25例；年龄20～65岁，平均年龄（45.65±5.36）岁；病程2～8年，平均病程（4.96±0.25）年。对照组男18例，女27例；年龄22～64岁，平均年龄（45.62±5.31）岁；病程3～9年，平均病程（4.61±0.20）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入组标准 纳入标准：癫痫与《临床疾病诊断与疗效判断标准》[2]中诊断标准相符；患者及其家属签署知情同意书。排除标准：心、肝、肾功能障碍；过敏体质；合并传染性疾病；免疫功能障碍。

1.3 治疗方法 对照组实施常规抗癫痫药物治疗方案，口服卡马西平片（国药准字H61020164），0.1 g/次，2次/d，治疗1周后根据患者耐受情况以0.1～0.4 g/d剂量增加，最大剂量为1.2 g/d。观察组在对照组基础上口服左乙拉西坦片（国药准字H20163115），初始剂量为0.25 g/次，2次/d，治疗1周后根据患者耐受情况增加至0.5 g/次，2 次/d。两组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标 （1）骨代谢指标：两组分别在治疗前及治疗6个月后取患者晨起空腹静脉血5 ml，离心取血清，选用全自动生化分析仪，用邻甲酚酞络合铜比色法测定血钙（Ca2+）；用硫酸亚铁钼蓝比色法测定血磷（P）；电化学发光法测定血清甲状旁腺激素（PTH）指标。（2）骨密度指标：分别于治疗前后，用双能X线骨密度仪测定患者腰椎、股骨大转子、股骨颈。

1.5 统计学方法 采用SPSS24.0统计学软件分析处理，计量资料以（±s）表示，组间对比采用t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组骨代谢指标比较 两组治疗前Ca2+、P、PTH指标对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组Ca2+、P高于对照组，PTH低于对照组（P＜0.05）；观察组治疗后Ca2+、P及PTH与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组骨代谢指标比较（ ±s）

表1 两组骨代谢指标比较（ ±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

时间 组别 n Ca2+（mmol/L）P（mmol/L） PTH（μg/L）治疗前对照组观察组45 45 t P治疗后对照组观察组45 45 t P 1.34±0.15 1.33±0.16 0.306 0.760 1.02±0.02* 1.32±0.17 11.757 0.000 3.38±0.25 3.37±0.24 0.196 0.847 2.38±0.25*3.37±0.23 19.550 0.000 56.45±9.88 56.56±9.81 0.053 0.958 64.23±8.65*57.33±8.55 3.806 0.000

2.2 两组不同部位骨密度指标比较 治疗前，两组腰椎、股骨大转子、股骨颈骨密度指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组腰椎、股骨大转子、股骨颈骨密度均较对照组高（P＜0.05）；观察组治疗后腰椎、股骨大转子、股骨颈骨密度与治疗前对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不同部位骨密度指标比较（g/cm2， ±s）

表2 两组不同部位骨密度指标比较（g/cm2， ±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。

时间 组别 n 腰椎 股骨大转子 股骨颈治疗前对照组观察组45 45 tP治疗后对照组观察组45 45 tP 0.65±0.05 0.64±0.06 0.121 0.904 0.60±0.01*0.63±0.04 4.881 0.000 0.64±0.04 0.65±0.05 1.048 0.298 0.60±0.04*0.63±0.03 4.025 0.000 0.75±0.07 0.76±0.06 0.728 0.469 0.71±0.02*0.74±0.05 3.737 0.000

3 讨论

研究表明，绝大部分癫痫患者服药3～5年后，病情逐步改善就可渐进性停药，也仍有30%癫痫较严重患者须终身服药才能控制并缓解临床症状[4]。且有研究报道指出，苯巴比妥和卡马西平片等抗癫痫药对患者骨密度及骨代谢存在不良影响[5]。当前，在抗癫痫药临床使用中，药物对骨代谢、骨密度产生的影响作为是否采用该药物的一项衡量指标。因此，选取高效且不良反应低的抗癫痫药物来改善患者病情，提高生活质量尤为重要。

人体骨骼系统是一个代谢活性值数较高的组织，该系统是由骨组织的形成与吸收两个过程组成，两个过程均依托骨细胞、成骨细胞和破骨细胞的高效运转。在正常状态下，由于甲状旁腺素、维生素、其他类固醇激素及生长因子的影响，骨组织形成与吸收保持着动态的平衡。抗癫痫药物由于对骨及骨矿物质的代谢进程造成不良影响，大大增加了骨折发生风险。有研究表明，癫痫患者比正常人更易出现骨折，大致为正常人的2～6倍[6]。也有一些研究表明，骨折发生的概率是独立于癫痫发作本身之外的存在，但更有可能是因为长期服用抗癫痫药物降低了患者自身骨骼系统的骨密度与骨代谢水平造成。大多数学者坚持肝酶诱导剂学说，认为传统抗癫痫药物可以对微粒体酶如肝细胞色素P450酶系统产生诱导作用，药物大大刺激酶的活力值，加速25-羟维生素D肝脏内的分解代谢进程，大大增加钙质的吸收程度，血清甲状旁腺激素指标同步上升，继而造成连续性甲状旁腺功能亢奋，骨代谢性疾病由此产生[7～8]。同样，肝酶抑制作用类抗癫痫药物同样会影响破骨细胞的活性及肝功能，造成骨密度与骨代谢不同程度的变化。左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，作为新型抗癫痫药物，其化学结构和作用机制与当前现有抗癫痫药物无较大相关性，且没有肝酶抑制及诱导作用。其在人体内分解并不广泛，往往通过水解酶的乙酰胺化（给药剂量的24%）进行代谢。此外，针对左乙拉西坦体外试验表明，该药物不会对丙戊酸的葡萄糖醛化造成影响。在患者机体内肝细胞组织中，左乙拉西坦不具有酶诱导作用[9]。其绝大部分代谢产物和肝细胞色素P450转运体系转化无关系，从源头切断对骨代谢及骨密度的不良影响[10]。且左乙拉西坦与血浆蛋白的结合不高，几乎不会和其他药物竞争蛋白结合位点而产生互斥性。本研究结果显示，治疗后，观察组Ca2+、P较对照组高，PTH指标较对照组低，观察组腰椎、股骨大转子、股骨颈骨密度均较对照组高，而观察组治疗后Ca2+、P、PTH及腰椎、股骨大转子、股骨颈的骨密度与治疗前对比未见明显差异，这表明将左乙拉西坦应用于癫痫患者的临床治疗中，对患者骨骼系统不会产生显著不良影响。

综上所述，对癫痫患者使用左乙拉西坦治疗，短期内对患者的骨密度及骨代谢指标无明显损害。