恩替卡韦联合中药膏方对慢乙肝肝纤维化的影响

陈黎，吕萍，刘旭东，刘容

（广西中医药大学附属瑞康医院 肝病内科，广西 南宁 530011）

0 引言

慢乙肝患者经抗病毒治疗后仍可出现肝纤维化的进展，抗肝纤维化治疗是慢性肝病的重要治疗措施，在临床工作中，针对经恩替卡韦治疗并达到病毒学应答及生化应答良好的慢乙肝肝郁脾虚证患者，肝弹性成像检测（FibroTouch检测）仍提示肝纤维化，我们采用周培郁教授经验方芪莪保肝膏联合恩替卡韦治疗取得了较好的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料。选取广西中医药大学附属瑞康医院2017年8月至2019年8月70例经恩替卡韦治疗应答良好的慢乙肝肝郁脾虚证肝纤维化患者，按不用的治疗方法将其分为治疗组和对照组.治疗组8例，男30例，女8例，年龄23~60岁，平均（38.81±5.63）岁，病程（15.01±6.25）个月，LSM（10.7±2.6）KPA，FIB-4（3.67±2.87）；对照组32例，男28例，女4例，年龄17~62岁，平均（39.32±3.11）岁，病程（11.87±9.29）个月，LSM（10.9±2.1）KPA，FIB-4（3.90±2.63）。两组患者治疗前临床资料比较无显著差异，有可比性。纳入标准：同时符合慢乙肝及肝郁脾虚证诊断标准者，慢性乙型肝炎符合2000年9月在西安修订的病毒性肝炎防治方案诊断标准[1]，同时符合2015年慢乙肝防治指南中抗病毒指征[2]，经恩替卡韦抗病毒治疗后肝功能正常及乙肝病毒低于检测值下限，无创肝纤维化（Fibrotouch）检测提示肝脏硬度测定值（LSM）大于7.3 KPa，中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则（2002版）》中的肝郁脾虚证候标准制定[3]，其中主证为脘腹胀满、乏力纳差、胁肋不适或疼痛:次证为面色晦暗、便澹、舌苔腻、脉弦细涩。凡具备2项主症、2项次症或l项主症、3项次症者均判断为本证。排除标准：①肝脏影像学检查发现占位性病变者；②肝功能转氨酶及胆红素升高者；③合并其他嗜肝病毒感染的肝炎等；④肝硬化者；⑤自身免疫性肝病者。⑥女性有生育需求者。

1.2 方法。恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团生产，国药准字H20100019）口服，每次0.5 mg，每日一次，芪莪保肝膏组方：黄芪30 g、莪术20 g、白术30 g、茯苓20 g、丹参30 g、枸杞20 g、山茱萸15 g、柴胡12 g、三棱20 g、陈皮10 g、山药20 g、鸡血藤30 g、山楂20 g、白芍30 g、甘草6 g、红花10 g、鳖甲30 g，共7付，由我院制剂室熬制成膏方，一罐420 g，每次30 g，每天两次冲服，服完再续；对照组予恩替卡韦分散片0.5 mg口服，每日一次，2组疗程均为24周，用药期间无使用其他护肝药物。

1.3 观察指标

（1）治疗前后接受无创肝纤维化（FibroTouch）检测LSM值，留取血清测定相关生物化学指标，每24周检测1次，患者于清晨空腹抽取静脉血4 mL送检。

（2）血小板检测采用全自动血细胞分析仪检测；血清肝功能指标检测采用广西中医药大学附属瑞康医院检验科Beckman Coulter IMMAGE 800 Iunochemistry system全自动生物化学分析仪测定。

（3）采用无创肝纤维检测仪检测肝脏硬度（LSM）：FibroTouch由无锡海斯凯尔医学技术有限公司生产，由专人操作，患者仰卧位，右臂上举于头后，充分暴露胸部肝区肋间隙，取右侧腋前线至腋中线7~9肋间，首先用仪器配置的二维超声探头扫描肝脏，选取肝组织均匀，厚度合适，避开大血管的部位，换用换能探头测定LSM值，成功测量10~12次，取中位数为测定结果，检测结果同时满足仪器软件测定四分位间距（IQR）小于中位数10%和成功率大于80%的规定。

（4）多参数无创肝纤维化诊断模型：FIB-4指数计算公式：（年龄×AST）/（血小板×ALT的平方根）。

（5）每月观察并记录症状及舌象脉象，评价其疗效。

1.4 统计学分析。采用SPSS 22.0统计软件进行数据的统计分析，计量资料用均数±标准差或中位数表示，计数资料以频数和比值描述，采用Ridit分析。LSM及FIB-4比较采用t检验。

2 结果

2.1 两组治疗前后多参数无创肝纤维化诊断模型FIB-4指标的变化见表1，治疗组治疗后FIB-4下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05），对照组治疗后FIB-4亦有下降，但治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。

表1 两组患者治疗前后FIB-4变化情况（±s）

表1 两组患者治疗前后FIB-4变化情况（±s）

注：1治疗前与治疗后比较，t=2.27，P<0.05；2治疗前与治疗后比较，t=1.58，P>0.05。

组别 n FIB-4治疗组 38 治疗前 3.67±2.87治疗后 1.26±0.571对照组 32 治疗前 3.90±2.63治疗后 3.67±1.082

2.2 两组治疗前后Fibrotouch检测LSM的变化见表2，治疗组治疗后LSM下降，与治疗前比较差异有统计学意义（P<0.05），对照组治疗后FIB-4亦有下降，但治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。

表2 两组患者治疗前后肝脏硬度LSM变化情况（±s）

表2 两组患者治疗前后肝脏硬度LSM变化情况（±s）

注：3治疗前与治疗后比较，t=2.36，P<0.05；4治疗前与治疗后比较，t=1.61，P>0.05。

组别 n LSM（KPA）治疗组 38 治疗前 10.7±2.6治疗后 7.4±2.13对照组 32 治疗前 10.9±2.1治疗后 9.7±2.54

3 讨论

慢性乙型肝炎是肝病科的优势病种，抗病毒是慢乙肝治疗的关键，临床中部分患者抗病毒后肝功能及病毒应答良好仍出现肝纤维化进展，甚至进展为肝硬化，李贲等研究发现152例慢乙肝患者抗病毒治疗10年后仍有34例进展为肝硬化[4]，Yeon Seok Seo等研究发现即使接受抗病毒治疗，肝纤维化分期和肝脏硬度仍是原发性肝癌风险的重要预测指标[5]，中西医结合是目前治疗慢乙肝的有效方法，恩替卡韦强效低耐药，是慢性乙型病毒性肝炎的一线抗病毒药物，疗效确切，肝纤维化治疗以中药及中成药为主。

目前无创评估肝纤维化指标中公认的两种方法，一种是FIB-4指数：基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于慢乙肝患者肝纤维化的诊断和分期。另一种是瞬时弹性成像检测，即通过无创肝纤维化检测仪（Fibrotouch）半定量评估肝脏硬度[6]。

我们采用芪莪保肝膏联合恩替卡韦治疗慢乙肝肝郁脾虚症患者，研究结果显示使用该方案治疗后患者肝脏硬度及多参数无创肝纤维化诊断模型FIB-4均较治疗前下降，差异有统计学意义，优于单纯使用恩替卡韦抗病毒治疗，同时该方案改善临床症状，有效率优于对照组，特别是显效率高于对照组。治疗期间少数患者服用膏方后出现大便次数增多，溏烂，但无腹痛及水样便，1周后大便恢复正常，未作对症处理症状可自行改善，治疗期间肝功能稳定，患者耐受性良好。研究提示抗病毒联合中药治疗可提高慢乙肝肝郁脾虚证肝纤维化的疗效，以阻止延缓肝纤维化的进展。