依那西普治疗婴儿川崎病致重症皮疹1例

刘丽梅，吴文杰

(重庆佑佑宝贝妇儿医院，重庆 401147)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种病因不明累及全身中小动脉的急性、自限性血管炎，其中最主要的并发症是冠状动脉损害[1]。在KD急性期，治疗的主要目的是控制血管炎，减少并发症，标准的治疗方案是静脉注射丙种球蛋白(IVIG)联合口服阿司匹林。然而，15%～20%的儿童接受最初的IVIG输注仍然显示持续或反复发热，表现为IVIG耐药[2]。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是介导KD炎性反应的细胞因子，在宿主防御感染和免疫反应中起着重要作用[3]。在急性期KD患儿血液中，特别是有冠状动脉瘤的患儿TNF-α水平明显高于无冠状动脉瘤的患儿。有文献报道TNF拮抗剂在IVIG无反应型KD治疗中能迅速缓解症状，抑制冠状动脉病变的进一步发展[4]。依那西普是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白，作为一种可溶性TNF-α受体融合蛋白，可有效阻断TNF-α与细胞表面受体的结合，抑制异常免疫反应及炎症过程，故在临床上日益受到重视。依那西普常见药物不良反应(ADR)为注射部位局部反应，全身性重症反应少见。本研究对1例婴儿应用依那西普治疗KD导致重症皮疹的病例进行分析讨论，旨在探讨其安全性、有效性、不良反应的关联性评价、发生重度皮疹的可能原因及药学监护要点，为依那西普在婴幼儿的使用提供参考。

1 病例资料

患儿，男，8个月16 d，体质量8.4 kg，于2020年11月26日入院。入院前2 d患儿无明显诱因出现发热，最高达39.4 ℃，伴畏寒、寒颤。偶有咳嗽，伴鼻塞、流清涕。入院体格检查：体温38.0 ℃，脉搏(P)140次/分，呼吸频率(R)35次/分，未吸氧下血氧饱和度(SpO2)96%，神志清楚，反应好，肤色正常，咽峡部见疱疹，部分破溃，可见脓点，扁桃体无红肿；未见三凹征，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音；心率140次/分，心音有力，律齐，未闻及杂音。实验室检查：白细胞计数 9.30×109/L，淋巴细胞百分比20.90%，中性粒细胞百分比66.70%，红细胞3.70×1012/L，血红蛋白109.0 g/L，血小板264×109/L，C-反应蛋白(CRP)104.80 mg/L。初步诊断急性化脓性咽炎，加用阿莫西林/克拉维酸钾静脉注射抗感染。入院第2天，有发热，体温最高38.8 ℃，全身可见较多红色皮疹，压之退色，结膜充血，咽充血，杨梅舌。双侧颈部淋巴结彩超：双侧颈部淋巴结可探及，左侧最大 2.2 cm×0.7 cm，右侧最大2.0 cm×0.8 cm。心脏彩超：三尖瓣轻度返流；左侧冠状动脉内径约0.17 cm，右侧冠状动脉内径约0.17 cm。患儿入院第3天，有发热，体温最高39.4 ℃，出现口唇鲜红、皲裂，手足硬肿、掌趾红斑，血沉(动态法)60 mm/h，修正诊断为KD。

确诊KD后予静脉输注IVIG 2.00 g/kg抗炎预防冠脉扩张，阿司匹林50.00 mg/(kg·d)口服抗凝。IVIG输注24 h仍发热、气促，拟以大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠10.00 mg/(kg·d)冲击治疗3 d，IVIG输注满36 h仍有发热，予以第2剂IVIG输注，予2剂IVIG输注后仍发热，考虑IVIG无效。入院第5天全身皮疹较前消退，卡疤发红，压之退色。入院第7天，全身无皮疹。入院第17天，因持续发热再次给予大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠20.00 mg/(kg·d)冲击治疗3 d。入院第21天，复查心脏彩超：左侧冠状动脉内径约0.44 cm，可显示增宽的冠状动脉长度约2.70 cm，右侧冠状动脉内径约0.50 cm，可显示增宽的冠状动脉长度约1.60 cm(计算Z值右侧冠状动脉8.42，左冠状动脉7.21，达中度冠状动脉瘤)。专家会诊建议：已使用2剂大剂量IVIG及甲泼尼龙琥珀酸钠大剂量冲击2个疗程，仍反复高热，炎症指标高，在排除感染和嗜血细胞综合征情况下可以考虑使用TNF-α抑制剂，故给予依那西普注射液(Pfizer Ireland Pharmaceu-ticals，批号W88040)0.80 mg/kg，ih，用药当日体温降至正常，但患儿全身出现弥漫分布暗红色斑疹，压之退色，伴瘙痒(见图1)。停止依那西普治疗，即刻予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠16.00 mg，ivgtt，维生素C注射液0.50 g，ivgtt，马来酸氯苯那敏片1.00 mg，po，tid，康复新外用，经处理后患儿皮疹基本同前。2 d后，改为口服西替利嗪滴剂0.25 mL，bid，醋酸泼尼松片15.00 mg，qd治疗，皮疹仍未消退也未再次增多和加重，查患儿血清TNF-α 681 pg/mL；1周后，改用TNF-α单克隆抗体英夫利西单抗(42.00 mg，ivgtt)治疗，当日查房发现患儿皮疹较前增多，复查TNF-α 830 pg/mL；2周后，患儿未再反复发热，皮疹逐渐消退。患儿用药情况见表1。

图1 患儿全身弥漫分布暗红色斑疹

表1 患儿住院期间主要用药情况

2 讨论

2.1 儿童使用依那西普的有效性和安全性

国内英夫利西单抗和依那西普药品说明书均未批准用于儿童KD治疗，均属于超说明书用药。英夫利西单抗国内国外批准的儿童适应证为克罗恩病、溃疡性结肠炎，最小适用年龄为6岁。而美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准依那西普在儿童的应用，适应证包括斑块状银屑病、青少年特发性关节炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎，最小适用年龄2岁[5]。Cochrane数据库有文献报道[2]TNF-α阻滞剂可能比单纯IVIG治疗儿童KD更有益和安全。依那西普治疗急性期KD的研究[6]显示，对于1岁以上的患儿，依那西普可以降低IVIG的耐药性，而且对于早期冠状动脉异常的患儿使用依那西普(0.80 mg/kg)还可以改善冠状动脉扩张，在安全性方面依那西普与安慰剂比较差异无统计学意义。该研究的患儿年龄与本研究患儿年龄接近。另外，从安全性的角度分析，英夫利西单抗严重过敏反应、过敏性休克发生率高，并可有继发严重感染致死的可能性，ADR报道较多。2017年美国心脏病学会(AHA)KD诊疗指南指出，注射用依那西普因抗炎作用稍弱，在指南中属次选。该患儿为婴儿，考虑效果的同时兼顾安全，且依那西普用药途径为皮下注射，使用较方便故选用的依那西普，并在超说明书用药前对患儿家属做好了充分的风险利益告知。依那西普的平均消除半衰期长达70 h，因此在使用依那西普治疗前、治疗中和治疗后，必须对患者的感染情况进行评价。该患儿使用依那西普前经过了儿内科临床医师和临床药师的共同讨论和评估：(1)在排除感染及嗜血细胞综合征基础上予TNF-α拮抗剂，指南中首选注射用英夫利昔单抗静脉滴注，相关文献报道效果较好，但严重过敏反应、过敏性休克发生率高，并可有继发严重感染致死的可能性；(2)注射用依那西普过敏反应报道少，用药途径为皮下注射，使用方便，相对比较安全，权衡利弊，选用注射用依那西普治疗。用药后患儿当日体温逐渐恢复正常，但是出现较为严重的皮疹，临床积极予以注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、维生素C注射液、马来酸氯苯那敏片抗炎、抗过敏等对症处理，2周后患儿皮疹逐渐消退。

2.2 依那西普引起重症皮疹不良事件的关联性评价

根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》及应用世界卫生组织(WHO)乌普萨拉监测中心(UMC)的方法，主要对发生不良事件的时间、是否为已知的ADR、去激发、再激发、有否其他原因或混杂因素行关联性评价：(1)患儿使用依那西普前，全身无皮疹，使用依那西普后1 h，患儿出现皮疹，累及全身伴瘙痒，用药与不良反应具有合理的时间关系；(2)皮疹及瘙痒属于依那西普说明书中已知不良反应类型；(3)患儿停止使用依那西普后，皮疹情况未好转，但也未加重，1周后改用英夫利西单抗，患儿皮疹增多，两者均为TNF-α拮抗剂，属于同类型药品；(4)患儿未再继续使用依那西普和英夫利西单抗治疗；(5)患儿病程中反复出现发热，不能排除川崎病引起皮疹的可能。综上所述，药品不良反应关联性评价为“可能”。

2.3 依那西普引起重症皮疹经处理后皮疹不消褪的原因分析

(1)依那西普的平均消除半衰期长，约70 h(7～300 h)，体内的药物形成过敏原，仍能在较长时间段内不断对机体进行刺激。撤药后未改善可能系药品已经对组织造成损伤，所以恢复时间相对较长。(2)1周后，依那西普大约经历2.5个半衰期，未完全代谢和排泄，此时患儿皮疹无明显好转，因疾病需要，改用英夫利西单抗，患儿皮疹再次增多，英夫利西单抗与依那西普均属于TNF-α拮抗剂,两种过敏原叠加作用再次刺激机体。(3)不能完全排除该患儿KD所致皮疹叠加药物不良反应，导致皮疹延迟消退。

2.4 使用依那西普期间的用药监护

疗效监护：(1)关注患儿体温、皮肤、口唇颜色和皲裂程度、舌头、手足硬肿等临床症状改善情况；(2)关注血常规、CRP、血沉、肝肾功能、心肌酶谱、凝血功能、D-二聚体、TNF-α、心脏彩超，了解炎症控制情况。

安全性监护：(1)TNF-α可以介导炎症反应并调节细胞免疫反应，所以依那西普可能会影响患者对感染的抵抗力，如果在治疗过程中出现新发感染，需要严密监测血常规、CRP、尿常规、痰培养、血培养等相关感染指标。(2)注射部位可能发生出血、淤青、红斑、肿胀。(3)用药后可能会产生自身抗体、出现相关的变态反应，包括血管性水肿和荨麻疹。如果出现任何重度的变态或过敏反应，应马上停止使用依那西普并进行适当的治疗。该患儿用药过程中未见明显过敏反应，但用药结束后出现全身广泛性红斑疹，故后续未再使用。(4)预填充注射器的针帽中含有乳胶，已知或可能对乳胶过敏的患者在处理或注射依那西普(恩利)时可能发生超敏反应，注意询问患儿家属患儿是否有乳胶过敏史。该患儿无相关过敏史。

依从性监护：指导患儿家属密切观察注射部位反应，如出现红肿、红斑或其他异常情况，及时与临床医师、护师联系，以便得到及时处理。

综上所述，KD还未被纳入依那西普的适应证，但目前相关指南和文献推荐以依那西普为代表的TNF-α抑制剂用于IVIG无效的KD，且其耐受性和安全性良好，但国内目前没有多中心大样本的随机对照试验(RCT)数据可以参考，国内的指南依据大多来源于国外的指南，特别是1岁以下的KD患者研究数据，仍需大量的、前瞻性的、多中心的随机对照试验来指导临床用药；依那西普属于超说明书用药，建议根据患儿具体情况，参考相关治疗指南和专家建议，权衡益处与风险，制订个体化的治疗方案，并密切监测依那西普致全身性皮疹等少见但严重的ADR，一旦发生立即停用，并给予积极处理，尽早改善患者的预后。