肺腺癌腹膜转移1例并文献复习

陈 卓 许新华

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 肿瘤科 & 三峡大学 肿瘤研究所， 湖北 宜昌 443003)

肺癌是世界范围内发病率及死亡率最高的肿瘤之一，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占80%[1]。相对于小细胞肺癌，NSCLC的治疗手段可选择性相对较多(手术、化疗、放疗、靶向、免疫)，使得NSCLC患者的总生存期(overall survival，OS)及无疾病进展生存期(progression-free survival，PFS)明显延长。但是，仍有一部分患者出现远处转移从而影响预后。现报道1例肺腺癌广泛腹膜转移(peritoneal carcinomatosis，PC)病例。

1 临床资料( 扫码观看视频，D000077192-1)

患者余某，男性，1976年出生，吸烟史20年，20支/d，偶有饮酒，父亲因肺恶性肿瘤去世，奶奶因胰腺恶性肿瘤去世，爷爷因食管恶性肿瘤去世。2019年4月出现间断胸部疼痛，伴活动后胸闷气短，于外院胸腔镜检查示壁层及脏层胸膜结节样病变，病检提示：(壁层胸膜)转移性肺腺癌伴间皮增生。5月10日我院PET-CT示：左肺上叶前段结节(1.7 cm×1.5 cm)，边缘欠光整，代谢异常增高；左侧胸膜增厚，代谢异常增高，考虑转移并胸水；双侧颈部、双侧肺门及纵隔淋巴结炎性增生，诊断肺腺癌cT3N0M1，Ⅳ期。于5月15日、6月27日行“培美曲塞+奈达铂”(培美曲塞800 mg；奈达铂120 mg)化疗2周期，患者症状好转，后自行中断治疗。

2019年10月患者再次出现间断胸部及后背部疼痛，伴活动后胸闷气喘，10月14日复查肺部CT提示肿瘤反应稳定(stable disease，SD)。于10月15日肺穿刺活检提示肺腺癌(见图1)。基因检测提示：EGFR、ALK、ROS1、RET、KRAS、BRAF、HER2、MET无突变，TP53(c469G-T)突变。于10月21日行“培美曲塞+奈达铂”化疗1周期(培美曲塞800 mg；奈达铂120 mg)。11月中旬患者出现进食后腹胀，腹部CT提示腹膜增厚，腹膜上可见散在多发高密度影，肠系膜僵直，腹腔积液(见图2)。11月25日行腹部探查+大网膜活检：大网膜转移腺癌(见图3)。12月初患者出现持续性重度腹痛腹胀，伴恶心呕吐，无排便排气，腹部DR提示肠梗阻。予以胃肠减压、灌肠通便、奥曲肽泵入、奥美拉唑抑酸、非甾体及芬太尼止痛等对症处理后，患者腹痛腹胀症状无缓解。行白蛋白紫杉醇(100 mg)单药化疗3周期，2周期后患者腹痛腹胀症状明显缓解，并可自行排气，解少量大便。2020年1月下旬患者停止化疗，于2月5日死亡。

注：左肺穿刺活检组织，免疫组化(×400)支持肺腺癌，A～D分别示CK7(+)、TTF-1(-)、NapsinA(+)、ALK(-)图1 该患者肺穿刺活检结果

注：A～D可见腹膜增厚，腹膜上可见散在多发高密度影，肠系膜僵直，腹腔积液图2 该患者腹部CT结果

注：A：HE染色(×400)示大网膜呈转移腺癌图像：B～D：免疫组化(×400)结果符合转移性肺腺癌，TTF-1(+)、NapsinA(+)、CK7(+)图3 该患者大网膜活检结果

2 讨论

PC是NSCLC的罕见转移，由于缺乏特异性症状，早期识别非常困难。尽管早年尸检结果显示PC发生率为2.7%～10%[2，3]，但近年来研究发现PC发生率低于5%[4，5]。NSCLC出现PC的患者预后较差，确诊PC后中位生存期不足3个月[3,5]。遗憾的是，目前仍没有共识性的诊治方案。

该例患者病理诊断为腺癌，起病时伴发恶性胸腔积液。与既往研究一致，Tejas等[4]对410例NSCLC患者分析，观察到33例发生PC的患者有26例合并胸腔积液。Cao[5]等回顾性分析研究中12例PC患者均为肺腺癌，50%合并恶性胸腔积液。Satoh等[3]对1 041例肺癌患者中发生PC的12例患者分析，发现病理类型腺癌居多，其他研究[5,6]也发现病理类型中腺癌居多，但无统计学意义。肺腺癌驱动基因突变的比例较高，有研究发现NSCLC的分子特点可表现不同的转移扩散模式[7]。Tejas等[4]发现，出现腹膜转移的驱动基因比例分别为：EGFR 10.4%(17/163)，ALK 5.2%(5/96)，KRAS 8.2%(6/73)，其他6.4%(5/78)，其统计学发现癌基因状态与腹膜转移之间无相关性。此外，研究发现腹膜转移与年龄、吸烟情况、ECOG 评分等情况也无明显相关[1]。因此，表现为肺腺癌和胸腔积液的患者可能是肺癌发生PC的高危人群。其可能的原因有：胸膜有丰富的淋巴网络，乳糜样积液可以通过胸膜病灶发生淋巴管渗透到腹腔，因此伴有恶性胸腔积液的患者，不排除肿瘤侵犯胸膜，进而通过淋巴道转移导致PC[8]；同时，肺腺癌因靶向药物等多种治疗方案的发展，患者生存期明显延长，这可能同时延长肿瘤细胞适应腹腔腹膜微环境的时间，增加PC发生概率；此外，肿瘤细胞经过进化适应一种不宜肿瘤生长的微环境(腹膜)，其侵袭增殖能力可能更强。

肺癌腹膜转移发生率低，且早期无明显表现，常常为出现腹痛、腹胀、腹水、恶心呕吐等晚期症状时发现，极少部分患者可在初诊时确诊。PC的诊断可联合症状、腹水细胞学、影像学、腹部探查等手段综合确诊。PC的典型影像学常表现为“腹膜增厚、腹膜结节”、“网膜饼”、“肠系膜增厚及结节”等，腹水中常可以找到癌细胞。本例患者早期腹水细胞学提示肿瘤细胞，腹部CT示腹膜增厚，可见散发小结节，腹部探查病检确诊腺癌转移。另外，PET-CT在诊断腹膜转移时有一定价值[9]。

肺癌患者出现PC常提示预后不佳，目前对此没有明确的一线治疗方案，常用治疗包括化疗、靶向治疗、抗血管治疗及免疫疗法。Niu等[1]在193例罕见转移的肺癌患者中发现其平均mOS(从确诊转移开始至死亡或随访终点的时间)为5.9月，确诊PC后mOS为2.8月；全身治疗(化疗和靶向)联合局部治疗(手术、立体定向放射治疗和射频消融术)组mOS为12.5个月，较仅全身治疗组(7.4个月)和仅最佳支持治疗组(3.4个月)明显延长，但研究中没有具体分析腹膜转移预后情况。当肿瘤细胞浸润腹膜后会产生收缩行为(通过整合素附着)和球状体的形成，这可能会阻碍化疗的顺利进行。Su等[6]研究中也表明接受化疗的PC患者生存率显著提高。在Cao等[5]研究中发现治疗组(化疗或TKIs或抗血管生成抑制剂)中9例患者mOS为6.0个月；联合抗血管生成治疗的为8.5个月。Hsu等[10]报道化疗或靶向联合贝伐珠单抗可延长肺癌伴恶性腹水的mOS。其可能的原因是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在恶性腹水中的活性水平显著升高，阻断VEGF可能会增强肿瘤抑制作用[11]。也有病例报道[12]行一线、二线化疗及吉非替尼治疗后出现腹膜转移的患者，予以阿法替尼治疗，可稳定在12个月以上。免疫治疗作为近来热点，在腹膜转移治疗中作用还不明确。但有病例报道[13]二线应用Pembrolizumab后出现腹膜播散快速进展的超进展情况。PC患者平均生存期短，且常并发肠梗阻等情况，出现并发症后是否有手术价值还有待验证。Sibio等[14]对两位男性因非小细胞肺癌的腹膜转移而导致肠梗阻的患者进行手术，44岁患者术后化疗随访3年仍存活，56岁患者术后化疗随访2年仍病情稳定。

腹膜转移作为肺癌少见部位转移，临床工作中需密切观察患者症状变化，对于出现恶性胸水、药物治疗效果不佳、腹部体征明显等需考虑转移可能。出现PC后积极综合治疗对改善患者症状，提高生活质量，延长生存期具有意义。