肉毒毒素结合康复训练治疗脑卒中后上肢痉挛疗效的Meta分析

陈纳纳，王远朝，全小红，张新涛，欧海宁

脑卒中后痉挛是脑卒中后病人常见的运动功能障碍之一，脑卒中后痉挛3个月内发生率为19%[1]，1年内发生率达39%[2]。痉挛的发生是由于上运动神经元损害且被定义为速度依赖、伴有肌腱亢进的肌肉牵张反射增强，临床以间歇性或连续性肌肉不随意激活为主要临床表现[3]。脑卒中后痉挛的发生严重影响肢体关节活动，继发一系列残疾，如肌肉疼痛、活动受限、关节挛缩甚至肢体关节变形等。目前，康复治疗是缓解脑卒中后痉挛的常用方法，但临床疗效不一，随着1989年肉毒毒素首次用于治疗继发中枢神经系统损伤后的肌肉强直[4]，结合康复疗法治疗脑卒中后肌痉挛得到广泛应用，但临床疗效未达到国内外专家的共识，需要循证医学证据的进一步证实结论。A型肉毒毒素通过作用于胆碱运动神经末梢，抑制钙离子介导的刺激性及自发性乙酰胆碱的释放进而达到缓解肌痉挛的目的，其治疗肌肉痉挛具有副作用少、临床疗效显著的优势。本研究通过数据库检索肉毒毒素结合康复训练治疗脑卒中后上肢痉挛的文献，并运用循证医学方法对文献质量及疗效进行系统评价，以期为临床研究提供参考，较好地指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 研究设计：临床随机对照试验(RCT)；研究对象：符合明确诊断标准且经CT或MRI诊断为脑卒中，合并上肢痉挛性瘫痪，包括治疗脑卒中后上肢痉挛肌肉的研究，偏瘫侧上肢Ashworth分级2级及2级以上；干预措施：治疗组采用肉毒毒素结合康复治疗，对照组仅采用康复治疗(除外有创性操作)；结局指标：包括Fugl-Meyer运动评分量表(Fugl-Meyer Assessment of Motor Recovery，FMA)、痉挛评价量表(Modified Ashworth Scale，MAS)、Barthel 指数量表(Barthel Index，BI)、功能独立性评定量表(Functional Independence Rating Scale，FIM)、视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)、主动最大抓力(maximum voluntary grip strength，MVG)等。

1.2 排除标准 非RCT；重复发表的文献；样本量<10例；仅有摘要而缺全文及非临床研究类文献。

1.3 检索策略 计算机检索中国知网数据库、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、PubMed、EMbase、Wiley、SpringerLink等公开发表的肉毒毒素结合康复训练治疗脑卒中后上肢痉挛的RCT。检索时间从建库至2019年6月，采用主题词与自由词结合的检索方式，运用“AND”“OR”“NOT”的逻辑检索式进行检索。中文检索词：“脑卒中”“脑血管意外”“肉毒毒素”“痉挛”“肌张力增高”“上肢”“康复”；英文检索词：“stroke”“early-poststroke”“poststroke”“botulinumtoxintype”“spasticity”“upper limb”“rehabilitation”。

1.4 文献筛选与提取 由两名研究者阅读题目、摘要及全文，对所有文献进行筛选、提取及交叉核对，若存在分歧，与第3名研究者协商解决。纳入文献的基本资料包括：作者、题目、发表时间、研究对象的基线情况(包括样本量、干预措施、观察时间点)、研究方案的偏倚风险；研究对象结局指标。

1.5 文献评价 根据Cochrane协作网系统评价员手册5.1.0版[5]评价文献质量，包括随机方案的正确性、分配方案的隐藏性、盲法的设置情况、基线情况比较、结果数据的完整性、选择性报告结果、失访和退出描述情况、其他偏倚来源。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的软件包RevMan 5.2进行Meta分析。首先采用χ2检验判断研究间是否存在异质性，若P≥0.10，I2<50%，说明异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析；若P<0.10，I2≥50%，说明异质性明显，采用随机效应模型进行Meta分析。若纳入临床试验提供的数据不能进行Meta分析，仅进行描述性定性分析。定性资料采用比值比(OR)或相对危险度(RR)表示；定量资料采用均方差(MD)或标准化均方差(SMD)表示，两者以95%置信区间(95%CI)表示。检验水准设为α=0.05。发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 按相关检索策略，通过电子数据库初步检索出860篇相关文献，中文文献471篇、英文文献389篇，通过阅读题目、摘要及全文，再根据研究目的、纳入与排除标准进行逐层筛选，删除不合格文献840篇，共纳入20篇中文、英文文献[6-25]，涉及1 509例病人，对纳入多个浓度肉毒毒素的样本按照1个样本，所有纳入文献均进行定性分析。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征 所有文献均为RCT，其中4项研究[8，15，21，24]属于多中心RCT。详见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价 按照Cochrane协作网系统评价员手册5.1.0版对纳入文献进行质量评价。纳入文献中7篇[7，10-11，14-15，21，24]采用随机数字表法进行随机分配，未详细说明具体步骤；4篇[16，19-20]采用计算机随机数字表或计算机随机编码的形式进行随机分配，简略叙述操作方法；9篇[6，8-9，12-13，17-18，22-23]出现随机字样，均未说明随机方法。4篇[15-16，21，25]详细描述了分配隐藏方案，4篇[15-16，24-25]详细描述了盲法方案实施，其余文献均未说明分配隐藏及盲法设置。20篇文献均提及一般资料具有可比性，其中9篇[7，9，12-14，16，20，22-23]中文文献仅提及统计结果未附有具体数据，11篇[6，8，10-11，15，17-19，21，24-25]英文文献提及统计学分析和结果，且均记录数据失访情况。详见表2。

表2 纳入文献质量评价

(续表)

2.4 Meta分析结果

2.4.1 FMA上肢评分 共11篇文献[7，9-10，12-13，16-17，22-25]报道了FMA上肢评分，其中1篇文献[24]因统计方法无法获得原始数据，故对10篇文献进行Meta分析。各研究异质性检验结果，P<0.000 01，I2=72%，采用随机效应模型分析，分析异质性来源与不同研究FMA评估及后续康复治疗不同有关。亚组分析结果显示：治疗组FMA上肢评分[12周：MD=8.50，95%CI(6.03，10.98)，P<0.000 01；4周：MD=4.71，95%CI(1.35，8.06)，P=0.006]优于对照组，差异有统计学意义；说明肉毒毒素联合功能康复锻炼改善FMA上肢评分优于单纯康复锻炼。详见图2。

图2 两组治疗后FMA上肢评分的Meta分析森林图

2.4.2 MAS评分 共19篇文献[6-24]报道了MAS评分，其中8篇文献[6，8，11，14-15，19，21，24]因采用差值或原始数据无法进行数据转换未能纳入分析，故对11篇文献进行Meta分析。各研究异质性检验结果，P<0.000 01，I2=93%，采用随机效应模型分析，分析异质性来源可能与不同研究选择不同肌群肌张力有关。亚组分析结果显示：治疗组MAS评分[12周：MD=-0.60，95%CI(-0.83，-0.37)，P<0.000 01；4周：MD=-0.75，95%CI(-1.04，-0.47)，P<0.000 01]低于对照组，差异有统计学意义。详见图3。

图3 两组治疗后MAS评分的Meta分析森林图

2.4.3 BI评分 共10篇文献[7，10-15，17-18，23]报道了BI评分，其中1篇文献[15]仅记录结果而缺乏原始数据无法进行分析，故对9篇文献进行Meta分析。各研究异质性检验结果，P<0.000 01，I2=83%，采用随机效应模型分析，分析异质性来源考虑与不同评估者有关。亚组分析结果显示：12周时治疗组BI评分均优于对照组[MD=10.82，95%CI(3.34，18.30)，P=0.005]；4周时两组BI评分比较差异无统计学意义[MD=1.71，95%CI(-1.99，5.41)，P=0.36]。详见图4。

2.4.4 FIM评分 3篇文献[7-9]采用FIM评分评定病人功能恢复情况，其中1篇文献[8]未提供相关数据，故2篇文献[7，9]进行Meta分析。亚组Meta分析结果[12周：MD=2.35，95%CI(-0.08，4.77)，P=0.06；4周：MD=3.34，95%CI(-4.03，10.72)，P=0.37]，差异无统计学意义，考虑与纳入样本量较少有关。

2.4.5 VAS评分 以VAS评估偏瘫肢体疼痛情况的临床疗效，6篇文献[6，8，15，18，23-24]报道了VAS评分，其中1篇文献[6]采用四分位数描述，无法统计；2篇文献[15，24]采用均方差进行评估，1篇文献[8]无原始数据，故纳入2篇文献[18，23]进行统计分析。Meta分析结果：MD=-2.22，95%CI[-2.84，-1.59]，Z=6.94，P<0.000 01。表明肉毒毒素结合康复训练可减轻患侧肢体疼痛。

2.4.6 MVG增加量评分 共2篇文献[6，15]运用MVG增加量评定病人功能恢复情况。Meta分析结果显示：MD=-4.44，95%CI[-16.15，7.27]，Z=0.74，P=0.46，差异无统计意义。

2.5 发表偏倚分析 结果显示4周FMA、MAS评分两侧分布不完全对称，提示存在发表偏倚的可能；12周FMA评分、MAS评分分布相对均匀，散点分布相对对称，提示存在发表偏倚的可能性较小。详见图5、图6。

图5 FMA上肢评分发表偏倚的漏斗图

图6 MAS评分发表偏倚的漏斗图

3 讨 论

肉毒毒素在临床中因其疗效显著、作用持久且副作用小而广泛用于脑卒中后痉挛的治疗[26]。查阅相关文献，关于肉毒毒素结合康复训练治疗脑卒中后痉挛的临床研究较多，但关于疗效的系统评价较少。本研究通过检索临床相关文献，系统评价肉毒毒素结合康复治疗脑卒中后痉挛的疗效，以期为进一步深入研究提供依据。

3.1 纳入文献质量分析 本研究纳入20篇RCT，其中有11篇对随机方法进行了描述，4篇描述了分配隐藏方案，4篇描述了盲法方案实施，对数据失访的情况记录中仅11篇进行了具体描述。纳入的20篇文献中，外文文献质量较高，中文文献质量次之，仅部分提及随机方案，均未明确分配隐藏方案及盲法设置。纳入的文献缺乏统一的疗效评价标准，多选用一种或多种量表进行疗效评定，量表选择较广泛，本研究仅对采用相同量表的文献进行系统评价。

3.2 肉毒毒素结合康复训练治疗脑卒中后上肢痉挛的疗效分析 本研究结果显示，肉毒毒素联合康复训练较单纯肉毒毒素或康复治疗治疗脑卒后上肢痉挛有显著作用。Meta分析结果显示：康复训练结合肉毒毒素治疗改善患侧肢体FMA评分、MAS评分、BI评分治疗12周，差异有统计学意义，证实肉毒毒素结合康复训练可有效减轻脑卒中后上肢痉挛程度，有利于诱发分离运动，改善病人运动功能。脑卒中后痉挛导致病人运动减少，而运动减少又加重痉挛，是一个恶性循环过程，而肉毒毒素局部注射作用于神经肌肉接头，抑制突触前膜乙酰胆碱释放，阻断神经递质传递，导致肌肉松弛性麻痹的作用，进而阻断恶性循环[27-28]。每次注射肉毒毒素，疗效维持3～4个月，本研究对肉毒素注射后4周及12周疗效进行评估，结果显示，治疗4周两组FMA评分、MAS评分比较差异有统计学意义，BI及FIM评分比较差异无统计学意义；治疗12周，除FIM外的评分差异均有统计意义。说明早期肌张力下降引起患侧肢体某些精细运动改变，但对患侧粗大或整体功能障碍未产生明显影响；治疗12周后粗大运动或整体功能改变明显；其次FIM量表包括除一般生活活动能力外认知功能、言语功能方面的评定，是基于病人整体日常生活活动能力的评估，缺乏对上肢功能活动能力的敏感性，解释了除样本量问题之外FIM评分比较差异无统计学意义的原因。Devier等[24]研究显示，药物联合康复治疗后，肌张力未明显下降，改善了临床功能，说明康复评估中敏感性量表的选择对研究有影响。

3.3 本研究局限性 本次Meta分析纳入的20篇文献缺乏对随机分配及盲法实施的描述，对评估量表的选择缺乏针对性及敏感性的临床研究及统计分析；仅评估上肢功能痉挛及功能恢复情况，缺乏针对特定部位及特定体位下统一的定量标准，结果存在一定的发表偏倚；由于文献部分原始数据的缺失，缺乏对注射方法、注射剂量、靶肌肉等进一步分析，今后需从肉毒毒素安全可信的盲法设置、分配隐藏等方面进行多中心、大样本的RCT以进一步验证肉毒毒素的确切疗效。