血清FT3、cTnI、BNP 对老年急性心力衰竭患者危险分层和预后预测的应用价值比较

刘 誉 王素丹 罗苑苑 吴思慧

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510410；2.湖南省邵阳市中医医院肿瘤科，湖南邵阳 422001；3.广州中医药大学第一附属医院重症医学科，广东广州 510410

急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）被广泛定义为新的或恶化的心力衰竭症状和体征的快速发作[1]，其死亡率及再入院率均高于慢性心力衰竭，是老年心力衰竭患者住院期间死亡的主要原因，在国内约59%的心力衰竭患者死于AHF[2-4]。在包括ADHERE、OPTIMIZE-HF 在内的几项大型临床研究中AHF 患者的平均年龄均为65 岁以上[5]，尽管脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）及心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）在全年龄段患者中预后预测的价值广受肯定[6-7]，然而在患者平均年龄为72 岁的VERITAS研究中，BNP 及cTnI 的预后预测价值并不理想[8]。近年来报道，部分急危重症患者会合并甲状腺激素水平的改变，其特征为甲状腺自身机能正常，血清三碘甲状腺原氨酸下降，促甲状腺素水平正常，伴有反三碘甲状腺原氨酸水平升高，即低T3综合征（low T3syndrome，LT3S）[9]，且有研究报道LT3S 与AHF 患者住院期间高死亡率相关[10]。因此，本研究拟比较血清游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、cTnI、BNP 在老年AHF 患者危险分层和预后预测方面的应用价值，以期为老年AHF 患者危险分层和预后预测提供简便可行的生物标志物。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性纳入2018 年10 月至2020 年3 月广州中医药大学第一附属医院因AHF 收治入院的65 岁及以上患者。纳入标准：年龄≥65 岁；患有AHF。排除标准：正在接受影响甲状腺功能的药物治疗；有影响甲状腺功能的疾病病史；严重肝肾功能不全病史，如肝功能失代偿阶段的肝病，需要血液净化治疗的肾病；孕妇。本研究经过医院医学伦理委员会批准。

1.1.1 资料收集 ①回顾性收集患者的一般资料，包括性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、主要诊断、既往病史、入院时美国纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级、服药史、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、肌酐、患者入院时FT3、BNP、cTnI 水平等，其中LVEF用飞利浦EPIQ-7C 以Teichnolz 校正公式测得，FT3、BNP、cTnI 水平以化学发光法测得。

1.1.2 严重程度判定 根据临床资料分为危重组[92 例，住院期间全因死亡或心源性休克或急性生理学和慢性健康状况评分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ）评分≥18 分] 和非危重组（140 例）。其中因病情严重而自动出院的患者按死亡数据处理。

1.1.3 随访通过电话随访患者90 d 内生存情况，记录全因死亡，其中共失访8 例，并根据90 d 内生存情况，将患者分成死亡组（34 例）和非死亡组（198 例）。

1.2 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计学软件对所得数据进行分析，符合正态分布计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较则采用t 检验，偏态分布计量资料的描述以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数或百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic 回归分析评估AHF 患者危重的影响因素，并绘制受试者操作特征曲线（ROC 曲线）分析FT3、cTnI、BNP 指标对AHF 患者危重预测效能，运用Cox 回归分析FT3、cTnI、BNP对AHF 患者死亡的影响。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 危重组与非危重组一般资料比较

共纳入232 例患者。危重组FT3水平、LVEF 低于非危重组，肌酐、BNP、cTnI 水平高于非危重组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；两组NYHA 心功能分级比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组性别、年龄、BMI、主要诊断、病史、服药史比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

表1 危重组与非危重组一般资料比较

2.2 多因素logistic 回归分析

将表1 中差异有统计学意义（P ＜0.05）的指标FT3、LVEF、肌酐、BNP、cTnI、NYHA 心功能分级（Ⅱ级=0，Ⅲ级=1，Ⅳ级=2）作为自变量，以老年AHF 是否危重作为因变量（危重=1，非危重=0）纳入多因素logistic回归分析，结果显示，多因素logistic 回归分析显示，在校正年龄、性别、BMI 后，FT3、LVEF、肌酐是老年AHF 危重的影响因素（P ＜0.01）。见表2。

表2 AHF 危重的影响因素分析

2.3 FT3、cTnI、BNP对老年AHF危重患者的预测价值

FT3预测危重组曲线下面积（AUC）为0.719，灵敏度为83%，特异度为57%；cTnI 预测危重组AUC 为0.601，灵敏度为72%，特异度为48%；BNP 预测危重组AUC 为0.623，灵敏度为69%，特异度为56%。见表3、图1～2。

图1 FT3 对老年AHF 危重患者的预测价值分析

表3 FT3、cTnI、BNP 对老年AHF 危重患者的预测价值

2.4 Cox 回归分析

2.4.1 死亡组与非死亡组的基线资料比较 死亡组FT3水平低于非死亡组，cTnI 高于非死亡组（P ＜0.05），两组年龄、性别、BMI、肌酐、NYHA 心功能分级、BNP 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

2.4.2 老年AHF 患者90 d 全因死亡的影响因素分析将表4 中差异有统计学意义的FT3、cTnI 和临床中差异有统计学意义的BNP 作为自变量，将随访期间生存情况（全因死亡=1，非全因死亡=0）作为因变量纳入Cox 回归分析，结果显示：未校正混杂因素前，FT3、cTNI 和BNP 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影响因素（P ＜0.01）。在校正了年龄、性别、BMI、肌酐、NYHA 心功能分级后，FT3和cTNI 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影响因素（P ＜0.01）。。见表5。

表4 90 d 死亡组与非死亡组的基线资料比较

表5 老年AHF 患者90 d 全因死亡的影响因素分析

图2 cTnI、BNP 对老年AHF 危重患者的预测价值分析

3 讨论

AHF 是老年患者常见的心血管急症，尽管目前对BNP、NT-proBNP、cTnI 等生物标志物展开了大量研究，但如何评估上述变量水平的变异尚无定论，目前主要依靠外周灌注、循环淤血等体征来对AHF 患者的危险分层进行评估[11-12]。在RELAX-AHF 研究中多种生物标志物的联合应用较单一标志物的预测对预后价值更大[13]。基于此，比较基于不同病理生理机制的生物标志物在AHF 危险分层方面的应用价值，对指导临床医师客观判断病情具有重要意义。

关于LT3S 的明确发病机制尚不明了，多数学者认为Ⅰ型脱碘酶（typeⅠdeiodinase，DⅠ）的急性抑制导致外周组织甲状腺素向3，5，3’-三碘甲腺原氨酸转化受限是LT3S 形成的主要原因[14]。本研究以65 岁及以上老年患者作为研究对象，LT3S 患病率为62%，与Asai 等[15]的研究结果相仿，显著高于以全年龄段作为研究对象时22%的患病率[16]，提示高龄可能是LT3S 的促发因素。此外DⅠ主要由肝肾合成[17]，而本研究中危重组较非危重组肾功能更差，提示危重患者合并LT3S 可能是由于肾脏合成DⅠ减少所致。

APACHE Ⅱ评分作为重症监护治疗病房常用的病情评估方法，其由急性生理评分、慢性健康评分和年龄评分三部分组成，与病情严重程度及死亡风险呈正相关，既往多中心研究中APACHE Ⅱ评分≥18 分则其院内死亡率接近30%[18-19]。考虑到老年AHF 患者往往基础疾病多，脏器功能差，本研究将APACHE Ⅱ评分≥18 分做为危重组的定义标准之一。结果显示，FT3预测危重组AUC 为0.719，灵敏度为83%，特异度为57%；cTnI 预测危重组AUC 为0.601，灵敏度为72%，特异度为48%；BNP 预测危重组AUC 为0.623，灵敏度为69%，特异度为56%。这与既往对于AHF生物标志物的认识差别很大，原因可能是本研究将APACHE Ⅱ评分纳入危重组定义标准。众所周知BNP、cTnI 具有高度的心血管特异性，而FT3受下丘脑-垂体-甲状腺轴调节，LT3S 在严重的心血管疾病、脓毒症、烧伤等疾病的危重期均可被观察到[15]，这意味着尽管LT3S 可以帮助临床医师早期发现危重患者，然而患者当前疾病的主要矛盾仍需要类似BNP、cTnI 这样的高特异性生物标志物辅助鉴别。

在校正年龄、性别、BMI 后，FT3、LVEF、肌酐是老年AHF 危重的影响因素（P ＜0.01）。在校正了年龄、性别、BMI、肌酐、NYHA 心功能分级后，FT3和cTNI 是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影响因素（P ＜0.01）。BNP 的检测受包括年龄、肾功能、性别等因素影响[20]，Dhaliwal 等[21]统计了老年AHF 患者出院时的BNP 均数约为650 pg/ml，显著高于诊断AHF 的节点300 pg/ml。cTnI 的检测亦受肾功能影响，且我国约49.6%的AHF患者的主要合并症为冠心病，这部分患者的cTnI 的检测亦会受到干扰[18,22]。因此在合并肾功能不全的老年AHF 患者中FT3是预测病情及预后的一个更好的选择。

值得一提的是，在本研究中logistic 回归和Cox风险模型分析显示FT3是老年AHF 危重的影响因素，同时也是老年AHF 患者90 d 全因死亡的影响因素（P ＜0.01），这与既往观点相矛盾，既往LT3S被广泛认为是一种节省能量消耗和减少分解代谢的疾病适应性反应[23]，而随着病理生理研究的进展，这一观点逐渐在转变。Vicinanza 等[24]报道了甲状腺激素通过抗凋亡、促收缩、抗炎、抗纤维化发挥心脏保护作用，且对microRNA 谱有积极影响。在动物模型中，甲状腺激素可以通过降低过氧化氢浓度来防止心脏的氧化损伤[25]。因此AHF-LT3S 出现的早期，由于心输出量减少，LT3S 的出现可能是一种适应机制，通过减少代谢需求具有潜在的有益作用，此后，持续的LT3S 状态可能代表一种不适应机制，促进心室重塑，从而导致AHF 恶化。

综上所述，FT3、cTnI、BNP 各有利弊，FT3水平可作为老年AHF 患者危险分层的一个参考因素，尤其适用于合并肾功能不全的老年AHF 患者。