麻黄细辛附子汤治疗变应性鼻炎的中药复方科研思路

潘佳创　刘男男　张艺　刘敏

摘要 经方麻黄细辛附子汤临床治疗变应性鼻炎疗效显著，近年机制研究成果突出。根据本团队科研经验结合相关文献总结了当前麻黄细心附子汤治疗变应性鼻炎的特点及研究成果，探讨由麻黄细辛附子汤科研道路上投射至中药复方的现代化科研思路及亟待解决的瓶颈，总之发展中医必须立足根本，走具有中医特色的科研道路。

关键词 中药复方;科研思路;麻黄细辛附子汤;变应性鼻炎

Abstract The classical prescription，Mahuang Xixin Fuzi decoction，has a obvious curative effect on allergic rhinitis，and research findings of its mechanism has been outstanding in recent years.Based on our team′s research experience and related references，this paper summarized the characteristics and research findings of the treatment of allergic rhinitis with Mahuang Xixin Fuzi decoction.We also discussed modern scientific research ideas and obstacles to be cleared about compound prescriptions of Chinese Materia Medica relected in the research of Mahuang Xixin Fuzi decoction.In a word，the development of Chinese medicine and TCM research must be based on its fundamental characteristics.

Keywords Compound prescription of Chinese materia medica; Scientific researchideas; Mahuang Fuzi Xixin decoction; Allergic rhinitis

中图分类号：R289.5;R765文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.18.023

经方麻黄细辛附子汤出自《伤寒论》第301条：“少阴病，始得之，反发热，脉沉者，麻黄细辛附子汤主之。”麻黄细辛附子汤方中3味药物，麻黄辛温入太阳，开腠理透毛窍，发汗解表;附子辛甘大热入少阴，温肾助火，温经扶阳;细辛芳香行窜，内佐附子，外助麻黄。变应性鼻炎是其临证应用的优势病种[1]，使用本方治疗变应性鼻炎可标本兼治，邪正兼顾。近年来关于麻黄细辛附子汤治疗变应性鼻炎的药理机制一直在摸索推进中。我们以麻黄细辛附子汤为中药复方代表，结合科研实际，探讨分析符合中医特色的中药复方科研思路，为发展中医特色化科研思路提供一隅拙见。

1 麻黄细辛附子汤治疗变应性鼻炎药理机制效应特点

1.1 麻黄细辛附子汤可以逆转Th2偏移，恢复Th1/Th2动态平衡 Th2活化亢进，Th1/Th2平衡失调，是变应性鼻炎发病的重要免疫学基础。本方能通过抑制IL-4、IL-5及相应转录因子GATA3表达，促进IFN-γ及转录因子T-bet表达，纠正Th2偏移[2]，且对IL-4，13抑制作用尤为显著，并在体外发现其对TH2细胞也有激活效应。

1.2 干预效应涉及多细胞多靶点 变应性鼻炎是抗原被识别后，由抗原提呈细胞向初始CD4+T细胞进行抗原提呈后，Th2分化偏移，进而导致IgE合成、嗜酸性粒细胞增多、肥大细胞脱颗粒等过敏表型的产生，是涉及多细胞多环节的瀑布式效应。研究显示，麻黄细辛附子汤可以在巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞等多细胞发挥抗炎作用[3]。

1.3 治疗效应具有双向性 以TSLP刺激树突状细胞Th2型炎症模型中，本方能促进IFN-γ、抑制IL-13、IL-4以及相关mRNA表达，STAT6磷酸化（pSTAT6）水平减少[4-5]。但是，在以LPS刺激树突状细胞诱导Th1型炎症模型中，本方能降低树突状细胞表面分子CD83、CD80、MHC-Ⅱ表达，抑制IFN-γ，并能上调pSTAT6而促进IL-4、IL-13表达[6]。可见，本方既可在Th2偏移中逆转其偏移、抑制Th2细胞因子转录表达，又可在Th1偏移中上调Th2细胞因子表达、扭转Th1偏移。

1.4 涉及凋亡、代谢等多种生物现象 利用CCK-8法及流式检测麻黄细辛附子汤对T细胞影响时，发现在CCK-8法中随着中药浓度的上升T细胞活性随着增大，而在流式检测中则观察到相反的结果，CD4+T细胞的数量随着中药浓度升高而减少，虽然造成差异的原因可能是由于CCK-8法中中药汤汁颜色的干扰，但至少说明麻黄细辛附子汤对T细胞的活性形态确有影响。而同样的实验结论再次在树突状细胞（Dendritic Cells，DC）的相关实验中得到验证，在CCK-8法测麻黄细辛附子汤对DC毒性作用时，在一定浓度范围内，其对DC的活力有着不同影响[7]。这与Nature新发现的DC的凋亡代谢物可产生抗炎作用的探索思路不谋而合，由此，麻黄细辛附子汤是否也能通过干预AR效应细胞的凋亡代谢过程而发挥治疗作用值得进一步探索。另也有报道表明经典凋亡途径Fas的开启可以抑制2型免疫反应，而此过程可能与嗜酸性粒细胞有关[8]，这同样提示我们关于麻黄细辛附子汤对凋亡代谢可能存在的干预作用。

1.5 在固有免疫、适应性免疫中均可发挥效应 树突状细胞是能力最强的抗原提呈细胞，其留在皮肤黏膜上皮的亚群会监视发现抗原进行吞噬，并在迁移成熟过程中分泌大量趋化因子和分泌IL-4、IL-5、IL-13细胞因子进行抗原提呈[9]，“点燃”T细胞。我们的早期研究证明麻黄细辛附子汤在固有免疫环节可对DC IL-4/JAK/STAT6具有明确干预作用，从而阻止了T细胞Th2方向的分化偏移。之后我们进一步探索了本方对ILC2的干预作用，ILC2是2型固有免疫细胞，是Th2细胞在固有免疫相对应的“影子”细胞，是先于Th2細胞分泌2型因子且在第一时间直接对变应原做出免疫反应的效应细胞，目前初步证明麻黄细辛附子汤对其确有影响，可抑制IL-5、IL-13等细胞因子的分泌，但由于ILC2与组织内Th2细胞的功能相似性以及ILC2特异性模型的缺乏，因此很难完全剥离ILC2与Th2分别对过敏性炎症的确切作用，但也正因为ILC2s和组织Th2细胞似乎对类似的信号有反应，从ILC2生物学中吸取的经验教训很可能适用于组织Th2细胞[9]，从而相互印证麻黄细辛附子汤对固有免疫适应性免疫均能起效的特点。

2 麻黄细辛附子汤药理研究成果对其中医功效特色的现代诠释

2.1 初步揭示本方扶阳解表的生物学基础 扶阳解表、表里兼顾是麻黄细辛附子汤最大的功效特点。日本大桥隆曾称本方是治疗变应性鼻炎的“特效药”[10]。变应性鼻炎临床具有鼻塞鼻痒、喷嚏清涕、迁延不愈、遇寒而犯、反复发作等特点，久病者还会伴有嗅觉减退、畏寒肢冷、精神萎靡、脉沉微等症，其证类似外感却由久病而正气内虚，其中医病机多为少阴肾阳虚衰而肺经感寒。麻黄细辛附子汤出自《伤寒论》少阴病篇，解表宣肺、发散风寒的同时兼顾扶助阳气，固可标本兼治疗效持久。同时，临床实际中，麻黄细辛附子汤对尘螨、花粉、蒿草、冷空气等多种变应原诱发的过敏均可起效，其治疗的广谱性与西医特异性治疗迥然相异，一定程度上呼应其温阳扶正的特点。因此，麻黄细辛附子汤扶正的功效能在现代药理机制中得到体现，如Th1/Th2与中医证候虚实存在相关性[11-12]。其对TH1/TH2的偏移调节作用是机体“正气”的生物学反映，另其解表宣肺功效同样也可体现在对固有免疫的干预作用上，早期抗原刺激机体后，树突状细胞、ILC2s等固有免疫细胞迅速启动免疫应答，是防御抗原的第一道屏障，从固有免疫入手是本方“解表”的生物学基础。

2.2 部分验证了方证相应的现代科学内涵 有证即有其方，有方即有其证[13]，方证结合紧密成为临床取效的关键，经久不衰。历有张仲景树立的方证对应典范，如“柴胡证仍在，复与柴胡汤”，后有孙思邈的“方证同条，比类相附”进一步巩固。临床中，证候常常表现为一组相互关联的症状，一般来讲，事物的外在表现往往有其内在机制，可称为“有其外必有其内”，即这些相互关联的证候必存在其生物学基础。为进一步验证麻黄细辛附子汤“方证对应”的生物学基础，本团队曾制备2种变应性鼻炎豚鼠模型，即单纯致敏模型和肾阳虚复合致敏模型，我们给予用单纯散寒的小青龙汤与温经散寒的麻黄附子细辛汤对这2种变应性鼻炎模型进行交叉干预，结果证明，麻黄细辛附子汤可使单纯模型组和肾阳虚复合模型组的IFN-γ升高，IL-4降低，IFN-γ/IL-4比值升高，还可使IFN-γ-mRNA/IL-4-mRNA比值升高，另在其他转录因子方面，可使T-bet-mRNA升高，GATA-3 mRNA降低，T-bet mRNA/GATA-3 mRNA比值升高，这些作用均在肾阳虚复合模型组中发挥更为明显。麻黄细辛附子汤调节Th1/Th2失衡的作用在肾阳虚复合模型中比在单纯模型中发挥更为突出，提示其治疗“阳虚型”变应性鼻炎的“方证对应”优势。

2.3 有力提供了本方临床异病同治的实证依据 异病同治是中医方药临床论治的重要特色，这是古今医家的共识。麻黄细辛附子汤能以散为通，以发为升，以温为补，从而达到补阳、通阳、升阳的功效。以辨证论治为前提、以性味归经和脏腑经络为依据，本方可以拓展应用于多个病种。异病同治的背后是不同疾病存在的共同病机，与中医学观点异曲同工，现代医学对疾病间的共性机制也有着普遍认识。变应性鼻炎、过敏性哮喘[14]、特应性皮炎[15]，一方面是肺开窍于鼻、主皮毛的中医理论印证，另一方面，这些疾病也都有阳虚为本、感寒为标的基本病机，而现代医学中，由T细胞向Th2分化偏移则是这些疾病的共性机制，而同样出现了CD4+T细胞分化异常、Th2偏移为主的如类风湿性关节炎、干燥综合征、溃疡性结肠炎等自身免疫病[16-20]，临床使用麻黄细辛附子汤治疗也屡有报道。

3 麻黄细辛附子汤研究思路

3.1 结合免疫学最新研究进展，继续挖掘更为精准的靶点 紧跟科学前沿，结合实际与相关领域前沿发现是开展中医药现代化实证研究的必要途径和重要手段。结合中医特色探索固有免疫与适应性免疫之间病理机制的一般规律需要由点及面的拓展研究思路。如之前DC一直是固有免疫备受关注的固有免疫细胞之一，将固有免疫延伸至ILC2，不断将实验研究递进，进一步探索固有免疫与特异性免疫之间的联系。另Nature的最新发现淋巴细胞的凋亡代谢产物并非惰性废物且存在抗炎效应也启发我们将来进一步探索AR病理过程中的凋亡机制[21]。这些研究思路的拓展都为继续挖掘麻黄细辛附子汤更为精准的作用靶点提供更多的科研可能性。总之，麻黄细辛附子汤的现代化探索主要包括两大方面，一是重视中医药的现代化研究，二是紧跟现代科研的前沿结合课题实现突破创新。探索开拓中医药潜力始终是中医药科研人的重点任务。而探索创新并非仅仅简单追求前沿热点，而中医科学问题研究的初心，扎根于中医、立足于中医才是我们的宗旨。

3.2 通过拆方以确认药效单元，诠释古方治法配伍的现代科学内涵 经方是仲景学术思想的重要载体，力专效宏、组方严谨、法度严明，其配伍法则是后世医家临床化裁、创制新方的指导。拆方成为相关研究的重要方法和手段[22]。本学科带头人曾提出“病证结合，以方应病;拆方依法，法依病机”重要思路[23-24]，认为拆方应当遵循“方从法立，以法统方”指导思想，强调重视病机与治法相应原则。为探索中医药配伍相辅相成的疗效特色，拆方是站在宏观角度研究中医配伍、角药搭配的有效方法。以麻黄细辛附子汤为例，三药相配达到以补为通、以散为升的效能。麻黄、细辛、附子三味药物，在变应性鼻炎不同免疫病理环节、具体节点中药效均有差异，值得深入探索。且补充拆方研究将会凸显配伍特色，更有利于下一步药效物质基础及作用靶点的针对性确证，但配伍角药之间的增强、协同、整合、制约、拮抗这些功效能否通过拆方思路在实验生理指标上得到显著的体现值得进一步实践验证。

3.3 以中医科学为前提，利用现代科技探索有效成分 利用现代科技结合现代药理对中药复方进行有效成分的探索既是对中药配伍思想的巩固也是中医理论现代化的延展。前人利用大孔树脂法洗脱其活性部位探究了一些主要成分及单体在AR中对巨噬细胞及肥大细胞的干预作用[25]，后有唐锋等[26]通过中药血清药物化学结合血清药理学的方法探索本方物质基础。目前虽初步对麻黄细辛附子汤的物质基础进行了探索，但仍有空间待完善。其一主要成分与有效成分的对等关系一直存在争议，如麻黄中的槲皮素可抑制嗜酸粒细胞及肥大细胞的炎症介质、趋化因子及化学介质的产生[27-28]，另细辛的有效成分山柰酚能够缓解卵白蛋白（OVA）诱导的过敏性鼻炎小鼠的症状和组胺的分泌[29]。此外，飞燕草素、芝麻素、草棉黄素等也均被证实具有免疫调节和抗炎作用，再者一些含量较少的成分容易被忽略，如发挥免疫作用的麻黄多糖实际含量并不高，而中药的有效浓度由于中医辨证论治特色也不尽相同。其二由于中药成分復杂，组方配伍及煎煮方式均可影响其物质成分，因此我们更有必要结合临床实际应用，找寻更符合中医临床实际的探索方法[30]。其三利用现代仪器做有意义的中药成分探索，液相串联质谱技术等现代科技减少标准品消耗成为探索中药复方成分性价比较高的方法之一。且不论中医异病同治理念还是现代药理研究均体现麻黄细辛附子汤具有更广泛的药用价值。因此结合现代药理学，从微观的角度尽可能全面解析本方有效成分，作用靶点，明晰多重调节的生物学基础具有重要意义，也为拓展开发麻黄细辛附子汤更多疾病的治疗范围奠定物质基础。

综上所述，以麻黄细辛附子汤治疗AR为代表探讨现代中医药的科研思路，应该立足于中医，以中医理论为基石，结合现代科学前沿激发新灵感，善用科学技术且不脱离临床实际地发展探索出一条适合中医药继承与发展的科研道路。路漫漫其修远兮，传承是根本，不断完善与创新是这代中医科研人矢志不渝的初心！

参考文献

[1]李玉琴，李建媛.麻黄附子细辛汤加减配合灸法治疗过敏性鼻炎126例[J].世界中医药，2014，9（4）：453-455.

[2]纪雯婷，胡京红，于雪，等.麻黄细辛附子汤干预树突状细胞IL-4/STAT6的研究[J].世界中医药，2018，13（9）：2272-2275，2280.

[3]李春梅.麻黄附子细辛汤对小鼠和大鼠的抗炎作用[J].国外医学：中医中药分册，1999，21（2）：36.

[4]任虹，纪雯婷，刘敏.麻黄细辛附子汤纠正TSLP刺激树突状细胞后Th1/Th2偏移研究[J].环球中医药，2018，11（4）：508-512.

[5]阮鸣，喻斌，周峰.异黄芪甲苷体外对淋巴细胞和树突状细胞免疫功能的影响[J].中草药，2021，52（1）：196-202.

[6]Ji W，Hu J，Yu X，et al.Study on the Inhibitory Effects of Ephedra Aconite Asarum Decoction on LPS-Induced Dendritic Cells[J].Evid Based Complement Alternat Med，2017，2017：3272649.

[7]纪雯婷.基于DCs影响Th1/Th2分化的麻黄细辛附子汤治疗AR机制探讨[D].北京：北京中医药大学，2017.

[8]Sallusto F，Schaerli P，Loetscher P，et al.Rapid and coordinated switch in chemokine receptor expression during dendritic cell maturation[J].Eur J Immunol，1998，28（9）：2760-2769.

[9]Dahlgren MW，Molofsky AB.All along the watchtower： group 2 innate lymphoid cells in allergic responses[J].Curr Opin Immunol，2018，54：13-19.

[10]陳恩典.变态反应性鼻炎的特效药“麻黄附子细辛汤”[J].中医药研究，1997，13（1）：40.

[11]袁颖，金素安，何世民.中药对Th1/Th2细胞因子平衡调节作用的研究进展[J].上海中医药杂志，2011，45（5）：90-93.

[12]吴婷婷，汪悦.Th1/Th2平衡紊乱与中医证本质之关系[J].现代中西医结合杂志，2006，15（6）：827-828.

[13]张兰凤，王阶，王永炎.方证对应研究[J].中华中医药杂志，2005，20（1）：8-10.

[14]刘敏，闫军堂，郭少英，等.王庆国运用麻黄细辛附子汤经验[J].中医杂志，2012，53（9）：790-791.

[15]原飞虎，李彩云.麻黄附子细辛汤治疗过敏性皮炎的思考[N].中国中医药报，2017-06-07（005）.

[16]杨如意.麻黄附子细辛汤治疗类风湿性关节炎临证体会[J].青海医药杂志，2010，40（4）：62-63.

[17]闫军堂，王雪茜，刘敏，等.麻黄附子细辛汤的方证要义与临床应用[J].中医杂志，2015，56（13）：1149-1153.

[18]侯一军，郭旸，于书香.麻黄附子细辛汤加味治疗溃疡性结肠炎32例[J].北京中医药，2012，31（3）：201-203.

[19]雷臻，石慧，梁晓彦.麻黄附子细辛汤加减治疗晚期肿瘤发热的疗效及部分机制[J].世界中医药，2019，14（9）：2440-2443.

[20]由凤鸣，胡荣，肖冲，等.麻黄附子细辛汤联合抗生素的体外抗肺炎链球菌作用研究[J].世界中医药，2015，10（6）：891-894，899.

[21]Wculek SK，Khouili SC，Priego E，et al.Metabolic Control of Dendritic Cell Functions： Digesting Information[J].Front Immunol，2019，10：775.

[22]钟相根，程发峰，王庆国，等.经方现代应用的临床与基础研究思路探讨[J].中医杂志，2011，52（19）：1640-1642.

[23]李宇航，王庆国，牛欣，等.半夏泻心汤配伍意义的拆方研究——调节胃分泌作用的实验观察[J].北京中医药大学学报，1999，22（5）：49-52.

[24]祝小惠，钟相根，程发峰，等.谈“法依病机、拆方依法”的经方拆方研究思路及其优势[J].辽宁中医杂志，2011，38（5）：857-859.

[25]蔡芳燕，谭晓梅，陈飞龙.麻黄附子细辛汤活性部位对RAW 264.7细胞活力的影响[J].中药药理与临床，2013，29（5）：8-11.

[26]唐锋，梁少瑜，陈飞龙，等.血清药物化学和血清药理学相结合的方法探讨麻黄附子细辛汤抗炎和免疫抑制的物质基础[J].中国中药杂志，2015，40（10）：1971-1976.

[27]Sagit M，Polat H，Gurgen SG，et al.Effectiveness of quercetin in an experimental rat model of allergic rhinitis[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2017，274（8）：3087-3095.

[28]Ebihara N，Takahashi K，Takemura H，et al.Suppressive Effect of Quercetin on Nitric Oxide Production from Nasal Epithelial Cells In Vitro[J].Evid Based Complement Alternat Med，2018，2018：6097625.

[29]Oh HA，Han NR，Kim MJ，et al.Evaluation of the effect of kaempferol in a murine allergic rhinitis model[J].Eur J Pharmacol，2013，718（1-3）：48-56.

[30]姚贺之，李睿，曹唯仪，等.变应性鼻炎中药新药临床研究方案设计探讨[J].中国新药杂志，2020，29（5）：520-524.

（2020-08-03收稿 责任编辑：张雄杰）