阿帕他胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌1例报道

李乾斌,张耘新,桂惠明,王羽含,杨 立,翟振兴,姜婧琦,王志平

(兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃省泌尿系疾病重点实验室，甘肃省泌尿系疾病临床医学中心，甘肃兰州 730000)

前列腺癌是仅次于肺癌的男性第二大常见肿瘤，占男性肿瘤死亡原因第5位[1]，在我国，前列腺癌确诊病例30%以上为转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)，以往对于mHSPC药物或手术去势雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy，ADT)，多数患者无法避免发展为转移性激素抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)[2]，而mCRPC的治疗效果往往不理想。如何选用有效的治疗阻止mHSPC转变为mCRPC是临床亟待解决的问题，近年来，新一代的雄激素受体轴靶向药物(androgen receptor-axis-targeted，ARAT)的应用为mHSPC的治疗提供了新思路。

1 病例资料

1.1 一般资料患者男性，75岁，因2型糖尿病于2020年7月13日入院，检查发现总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen，TPSA)81.6 ng/mL，游离前列腺特异性抗原(free prostate specific antigen，FPSA)9.0 ng/mL，睾酮294.56 ng/dL，前列腺核磁(图1)提示：前列腺癌，累及左侧精囊腺，右侧坐骨骨转移，双侧髂血管旁、双侧腹股沟多发转移淋巴结。胸部CT平扫(图1)提示：肺转移。正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography/computed tomography，PET-CT)显示：前列腺癌，左侧精囊腺、右侧坐骨结节、左侧盆壁旁淋巴结受累，双肺多发转移灶。B超引导下前列腺穿刺活检结果为前列腺腺癌，Gleason评分4+4=8分，临床诊断为mHSPC。

1.2 治疗过程及疗效确诊后行ADT+阿帕他胺治疗，给予醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg,皮下注射1次/月;阿帕他胺240 mg,口服1次/d。治疗后TPSA、睾酮下降明显(图2)；前列腺核磁(图3A)提示：前列腺病灶范围较治疗前减小，右侧坐骨及左侧股骨头转移范围略减小；胸部CT平扫(图3B)：双肺转移灶较前缩小；全身骨显像(图3)：左侧骶髂关节、右侧坐骨局限性增高，考虑骨转移。期间复查TPSA及睾酮均保持在较低水平，第8个月复查TPSA<0.006 ng/mL，睾酮12.17 ng/dL。第9个月复查胸部CT平扫(图3)：双肺转移灶较第3个月进一步缩小。全身骨显像(图3)：左侧骶髂关节、右侧坐骨转移灶较前缩小。治疗期间患者无明显不良反应。

A:前列腺核磁(中央带及外侧带异常信号，考虑前列腺癌，局部突破左后外侧包膜，累及左侧精囊腺);B:胸部平扫(双肺多发结节，转移可能，右肺门及纵隔内多发淋巴结增大)。图1 治疗前前列腺核磁及胸部CT平扫

图2 8个月治疗期间TPSA(总前列腺特异抗原)(A)及睾酮(B)的变化曲线

A、B、C:分别为治疗第3个月前列腺核磁(与治疗前相比，前列腺病灶范围减小，右侧坐骨及左侧股骨头转移范围略减小)、胸部平扫(双肺散在小结节比治疗前CT片明显缩小、减少，右肺门及纵隔内多发淋巴结大部分较前缩小)、全身骨显像(左侧骶髂关节、右侧坐骨局限性增高，考虑骨转移)；D、E：分别为治疗第9月胸部平扫(双肺散在小结节比治疗后第3个月CT片右肺上叶后段结节体积减小，左肺下背段结节体积略增大，右肺门及纵隔内多发小及稍大淋巴结较前略缩小)、全身骨显像(左侧骶髂关节、右侧坐骨转移灶较前缩小)。图3 治疗后前列腺核磁及胸部CT平扫

经过为期9个月的ADT+阿帕他胺治疗，患者TPSA值与睾酮值明显下降至理想范围，在第3个月复查时前列腺原发灶及肺转移灶较治疗前有明显缩小，右侧坐骨及左侧股骨头转移范围略减小，第9个月复查时肺转移灶及骨转移灶较第3个月进一步缩小，治疗效果显著。

2 讨 论

该mHSPC患者用ADT+阿帕他胺9个月疗效显著，前列腺癌局部病灶控制并缩小，PSA下降反应迅速，肺和骨转移灶明显缩小，但长期疗效还有待进一步观察。可能的原因与早期的雄激素受体(androgen receptor，AR)抑制剂比卡鲁胺相比，阿帕他胺与AR的配体结合域的亲和力提高了7～10倍，并且没有显著的AR致突变或激动剂活性，阿帕他胺可以减少AR从细胞质到细胞核的易位，这是AR介导基因调控的一个必要步骤。此外，它可以抑制细胞核AR对前列腺癌细胞靶基因启动子的招募，并有可能调节转录[3]。

我们通过对多种ARAT、多西他赛、以及放疗联合ADT治疗的10项随机对照试验进行Meta分析[4]，联合治疗比ADT单独治疗的有更好的总生存期(overall survival，OS)，治疗方案选择时还需考虑各药物的副作用。多西他赛的副作用有中性粒细胞减少和神经系统病变等。恩杂鲁胺在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中发现与癫痫发作相关[5]。阿帕他胺最明显的副作用是皮疹[6]。阿比特龙和多西他赛需要加用类固醇，所以糖尿病患者应慎用多西他赛或阿比特龙。此外，使用阿比特龙治疗的患者心脏、血管和肝脏疾病明显比单独使用ADT更常见[7]。

与单独使用ADT相比，ARAT联合ADT治疗可显著改善OS。临床医生应针对每个患者的不同情况进行个体化治疗。