乳腺癌改良根治术患者术前术后抑郁评分和血清5-HT测定的临床意义

梁结连 张武 林金兵 凌晨 刘幸清 邹林 胡旭东

1广东省佛山市第二人民医院手术室 528000；2广东省佛山市第二人民医院胸外科528000；3广东省佛山市第二人民医院麻醉科 528000；4广东省佛山市第二人民医院检验科 528000

肿瘤患者由于对疾病本身的恐惧、无助以及对手术、放疗、化疗、靶向治疗带来的躯体不适和不良反应，加之社会因素的影响，肿瘤患者易于伴发抑郁表现。文献报道，肿瘤患者伴发抑郁国内发病率为25%～75%，国外为13%～40%［1］。因为乳房在女性形体和性功能中的特殊意义，由于手术造成的乳房缺失或外形改变导致自我形象认识的下降，加之女性患者的特殊性格特征，特别是处于绝经前后的女性是乳腺癌的高发人群，乳腺癌患者术后的情绪问题发生率明显高于其他癌症［2］。抑郁情绪会降低乳腺癌患者的治疗依从性、术后康复，影响乳腺癌患者及其家庭的生活质量，同时抑郁还导致机体免疫功能下降，增加术后复发和转移的风险，进而影响远期预后［3］。因此，对于乳腺癌患者，及时诊断肿瘤伴发抑郁，采取相应的干预措施，具有十分重要的临床意义。

各种抑郁量表的应用可以对于是否伴发抑郁进行初步的筛选，然而各种抑郁量表需要患者的配合，不具有普遍的可操作性，而且其特异度和灵敏度有限。国外研究证实，抑郁症患者的血清5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平下降［4］，采用5-HT 再摄取抑制剂可以明显改善抑郁症状。是否可以通过血清5-HT 水平的检测作为肿瘤患者伴发抑郁的筛选辅助指标，目前国内外未见报道。本研究对拟行手术治疗的乳腺癌患者术前和术后血清5-HT 的水平进行检测，并与其术前和术后的汉密尔顿抑郁量表评分进行比较分析，为评估血清5-HT检测在乳腺癌患者中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般情况

1.1.1 病例选择 选择2019年1月至2020年7月在佛山市第二人民医院乳腺外科就医，拟行择期手术治疗的乳腺癌患者60 例，体质量范围41～68 kg，乳腺癌的诊断严格按照《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2017版）》的标准，经过病理学检验后确诊。择期乳腺癌手术，手术方式根据患者的病理结果和术中肿瘤的情况结合患者的意见行乳腺癌改良根治术。所有参与者获得参与研究和实施手术、麻醉与术后镇痛的书面知情同意书。本研究经过佛山市第二人民医院伦理委员会批准。纳入标准：（1）美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologist，ASA）分级Ⅰ～Ⅲ级，肿瘤学TNM 分级I～Ⅲ级；（2）年龄范围40～60岁，手术方式均为首次行乳腺癌改良根治术；（3）所有患者术前无感染发热；（4）无肝脏、肺脏、颅内等远处转移；（5）无自身免疫性疾病；（6）无内分泌、代谢性疾病；（7）肝肾功能正常；（8）近期无服用皮质醇激素和免疫抑制剂。排除标准：诊断为乳腺癌晚期；伴心、肺、脑、肝、肾、内分泌等其他疾病；酒精、毒品滥用和依赖者；使用抗抑郁药者；使用5-HT 受体拮抗剂（如托烷司琼）；不能配合完成抑郁评分量表的患者。

1.1.2 病例分组 采用17 项版汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）在术前1 d 对患者进抑郁症状程度评分，将患者按照HAMD 评分分级分为严重抑郁组、肯定有抑郁症组、可能有抑郁组和无抑郁组。

1.2 方法

1.2.1 麻醉镇痛和手术方法 采用气管插管静脉吸入复合全身麻醉，常规进行无创血压、穿戴式动态心电图、心率、脉搏血氧饱和度、呼气末CO2以及脑电双频指数监测仪（BIS）实时监测，建立静脉通路后，采用丙泊酚靶控输注诱导，丙泊酚的血药浓度设定为4.00 μg/ml，患者意识消失后静脉注射地佐辛0.15 mg/kg，顺式阿曲库胺0.20 mg/kg，3 min 后肌松完善后行气管内插管，术中调节丙泊酚血药浓度为1.50 μg/ml，静脉持续泵注瑞芬太尼0.10～0.15 μg/（kg·h）和吸入1%～2%七氟烷维持麻醉。术中间断静脉注射顺式阿曲库胺维持肌松。气管内插管接Drager Fabius Primus 麻醉机行机械通气。调整丙泊酚泵注速度和七氟烷吸入浓度，维持BIS 值在45～55 之间，维持生命体征稳定。术毕，患者清醒后拔除气管导管，在复苏室恢复后送返病房。

1.2.2 术后镇痛方法 全部患者术后接受静脉自控镇痛，镇痛泵采用容量100 ml 的一次性机械泵（扬子美迪，江苏），设置背景输注2 ml/h，单次泵注药量0.5 ml，锁定时间15 min。镇痛药配方：地佐辛注射液（江苏扬子江药业有限公司，批号：16101421）40.0 mg，生理盐水100 ml，注入镇痛泵内。术毕前20 min 静脉注射地佐辛2.5 mg 作为负荷量，术毕即刻接镇痛泵，维持镇痛2 d。

1.2.3 手术方法 为了避免手术方式对研究结果影响，全部选择实施乳腺癌改良根治术的患者。手术方式的选择根据患者术中冰冻切片的病理、免疫组化结果和肿瘤的大小、浸润以及转移情况，并结合手术前患者的意见。如果术前发现腋窝淋巴结，则同时实施腋窝淋巴结清扫术。如果腋窝淋巴结阴性，则实施前哨淋巴结活检术。

1.2.4 血清5-HT 水平测定 试剂盒购买于上海酶联生物科技有限公司，产品编号：ml057425，批号20181203。酶联免疫检测仪（RJ17DG5033A）由北京中西华大科技有限公司提供，波长范围：400～750 mm，读数范围：0.000～4.000 Abs。测定方法和步骤：（1）根据待测样品数量加上标准品的数量决定所需的板条数。每个标准品和空白孔建议做复孔。每个样品根据自己的数量来定，能使用复孔的尽量做复孔。标本用标本稀释液1∶1稀释后加入50 μl于反应孔内。（2）加入稀释好后的标准品50 μl于反应孔、加入待测样品50 μl于反应孔内。立即加入50 μl的生物素标记的抗体。盖上膜板，轻轻振荡混匀，37 ℃温育1 h。（3）甩去孔内液体，每孔加满洗涤液，振荡30 s，甩去洗涤液，用吸水纸拍干。重复此操作3 次。如果用洗板机洗涤，洗涤次数增加1 次。（4）每孔加入80 μl 的亲和链酶素-HRP，轻轻振荡混匀，37 ℃温育30 min。（5）甩去孔内液体，每孔加满洗涤液，振荡30 s，甩去洗涤液，用吸水纸拍干。重复此操作3 次。如果用洗板机洗涤，洗涤次数增加1 次。（6）每孔加入底物A、B 各50 μl，轻轻振荡混匀，37 ℃温育10 min。避免光照。（7）取出酶标板，迅速加入50 μl终止液，加入终止液后应立即测定结果。（8）在450 nm 波长处测定各孔的OD 值。（9）根据检测的样本和标准瓶的OD值，计算出血清5-HT浓度。

1.3 观察指标 （1）在研究实施前，由佛山市第二人民医院的心理门诊医师专门培训2 名病房护士，熟悉HAMD，不参与其他研究。分别于术前1 d 和术后7 d 采用HAMD 对患者进行询问，采用交谈与观察的方式，采集抑郁评分量表数据，并记录抑郁量表的分数，并取两个数据的平均值。采用17项版，将抑郁评分分为4个等级：HAMD 总分＞24 分，可能为严重抑郁；HAMD 总分在17～24 分，肯定有抑郁症；HAMD 总分在7～17 分，可能有抑郁症；HAMD 总分＜7分，无抑郁。（2）所有患者在手术前1 d以及手术后7 d抽取肘部静脉血3 ml，放入抗凝试管中，0～4 ℃放置至血液凝固，1 500 r/min 离心15 min 后（离心半径20 cm）采取血清，-30 ℃低温冰箱保存。采用酶联免疫吸附法测定血清5-HT水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件行统计学处理，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，术前术后比较采用配对t检验，不同程度抑郁患者的比较采用单因素方差分析，两两比较采用S-N-K法。计数资料釆用χ2检验，等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 乳腺癌患者术前术后抑郁严重程度和患病率的比较 术前1 d 可能为严重抑郁的患者0 例，肯定有抑郁症患者12 例（20.0%），可能有抑郁的患者22 例（36.7%），无抑郁症的患者26 例（43.3%）；术后7 d 可能为严重抑郁的患者0 例，肯定有抑郁症17 例（28.3%），可能有抑郁28 例（46.7%），无抑郁症15 例（25.0%）。患者术后抑郁的患病率和抑郁程度明显高于术前，差异有统计学意义（Z=1.95，P=0.049 6）。

2.2 乳腺癌患者术前1 d 与术后7 d 血清5-HT 水平的比较 不同抑郁程度的患者术后7 d血清5-HT水平明显低于术前1 d，差异有统计学意义（P＜0.05）。术前1 d 和术后7 d 不同抑郁程度的患者的血清5-HT 水平明显不同，差异有统计学意义（均P＜0.05）；肯定有抑郁症患者的血清5-HT 水平低于可能有抑郁的患者和无抑郁的患者（均P＜0.05），可能有抑郁的患者低于无抑郁的患者（均P＜0.05）。见表1。

表1 3组改良乳腺癌手术患者术前1 d和术后7 d的血清5-HT水平（nmol/L，± s）

表1 3组改良乳腺癌手术患者术前1 d和术后7 d的血清5-HT水平（nmol/L，± s）

注：5-HT 为5-羟色胺；3 组术前1 d 比较，F=37.11，P＜0.000 1，3 组术后7 d 比较，F=34.48，P＜0.000 1；与无抑郁组比较，aP＜0.05，与可能有抑郁组比较，bP＜0.05，与肯定有抑郁组比较，cP＜0.05

组别肯定有抑郁组t值2.88 P值0.007 6可能有抑郁组3.95 0.000 3无抑郁组时间术前1 d术后7 d术前1 d术后7 d术前1 d术后7 d例数12 17 22 28 26 15血清5-HT水平110.43±12.35ab 98.65±9.65ab 126.97±15.57ac 112.47±10.36ac 153.24±16.16bc 131.53±14.05bc 4.34 0.000 1

3 讨 论

本研究对乳腺癌患者采用17 项HAMD 进行抑郁症状程度的评定，发现术前无重度抑郁的患者，肯定有抑郁症的患者为12 例（20.0%），可能抑郁的患者22 例（36.7%），正常的患者26 例（43.3%），说明多数乳腺癌患者术前存在不同程度抑郁的情况，与其他研究结果一致［2，5-6］。面对患有乳腺癌这一应激事件，56.7%的患者表现出不同程度的抑郁症状，而36.7%患者则无抑郁症状。研究发现，乳腺癌患者对应激事件的敏感性与其基因有关，经历应激生活事件后那些带有高危险基因的患者更容易发生抑郁的情况［5］。乳腺癌手术患者对手术本身、术后疼痛和形体改变的担心，更易发生抑郁［6］。研究发现，乳腺癌的手术方式与抑郁的发生有关，改良根治术抑郁率较保乳术高，而且在女性绝经前后更容易产生情绪的改变［7］。因此选择40～60岁接受乳腺癌根治术的患者参与本研究，以避免上述因素导致研究结果的偏倚。

本研究还发现，乳腺癌根治术患者手术后抑郁程度加重，患病率增加，肯定为抑郁的患者为17 例（28.3%），可能抑郁的患者28例（46.7%），无抑郁的患者15例（25.0%）。总体存在抑郁情况的患者占75.0%，提示，由于受到手术应激反应的打击、麻醉药物的影响、术后疼痛的刺激，尽管患者接受了术后镇痛治疗，仍然加重了患者术后抑郁的症状及抑郁的患病率［8］。研究发现，丙泊酚、七氟烷以及阿片类药物可以导致患者术后抑郁的发生［8-10］。同时由于乳腺癌根治术需要切除乳房，使得手术后患者的女性特征缺失，身体发生了形体的改变，自我形象的自豪感消失，对未来家庭生活和社会活动的担忧，易产生抑郁的情绪改变。

乳腺癌患者由于对后期化疗、放疗等治疗的不良反应和对肿瘤预后的持续担心，加之乳腺癌患者普遍存在工作、生活压力过大，绝经前后的激素水平变化，导致患者的抑郁症状加重，抑郁的发病率增加［11］。因此，对于乳腺癌患者，多数存在一定程度的抑郁，而且在术后加重，应在术前和术后对患者采取积极心理干预、完善镇痛等综合措施，尽力减轻和减少抑郁的发生［12-14］。

肿瘤伴发抑郁状态不但直接影响乳腺癌术后的康复过程，也影响患者及其家庭的生活质量，患者的治疗依从性差，进而影响治疗效果。而且抑郁可以降低机体的免疫功能，增加乳腺癌患者术后复发和转移的风险，严重抑郁可发生自杀。因此对于乳腺癌患者，应在手术治疗前对其是否伴随抑郁状态进行筛选和诊断，并根据抑郁程度和主要社会心理因素进行相应的干预与适当的治疗［3］。然而，目前临床上只能应用抑郁评分量表来判定是否存在抑郁状态［2，5］。但应用抑郁评分量表进行评估时存在许多不足，如耗时长、患者依从性差、受影响因素多，并且存在一定的主观性，其特异度和灵敏度有限。因此，临床上寻找能鉴别并评估乳腺癌患者是否伴有抑郁及严重程度的客观指标尤为重要［15］。

5-HT 亦称血清素，是脑内一种重要的神经递质，参与调节一系列生理及心理活动，如情绪、认知、生物周期节律等的重要神经递质，在抑郁的发病过程中起重要作用［16］。其可以通过血脑屏障，因此脑内5-HT水平与5-HT的储存、代谢以及血5-HT 水平有很高的一致性，因此测定血5-HT水平常被用来间接表示中枢神经5-HT的水平［4，16］。有研究证实，抑郁患者的血5-HT水平明显降低，采用选择性5-HT再摄取抑制剂，可提高机体的5-HT 水平，有效改善抑郁症状，目前已经作为抑郁症患者的一线治疗药物［17］。

本研究结果提示，乳腺癌患者中，无论是术前1 d 还是术后7 d，患者的抑郁症状与血清5-HT 水平呈相反关系，肯定有抑郁的患者血清5-HT水平低于可能有抑郁的患者，可能有抑郁的患者低于无抑郁的患者。且随抑郁程度的加重，血清5-HT水平逐渐降低。初步证实，血清5-HT水平与乳腺癌患者的抑郁程度具有密切的关系。

抑郁症与5-HT 功能低下有关［4，16，18］。近年发现产后抑郁症患者在产后1 周内的血清5-HT 水平显著低于正常产妇［19］。本研究于术前1 d 和术后7 d 检测乳腺癌患者血清5-HT 的水平，结果与上述研究一致。有研究结果显示血清5-HT 水平与HAMD 总分和抑郁评分呈显著负相关［20］。而且近期国外研究发现，血浆游离的5-HT可以作为乳腺癌复发的早期生物标志［21］。而且我们前期研究发现，乳腺癌术前抑郁可以降低术后静脉镇痛效果，通过术前抑郁量表和5-HT 的判定，可以实施个性化镇痛，提高镇痛效果［22］。因此，予以乳腺癌患者测定血清5-HT水平具有明显的临床意义，可以作为判断乳腺癌患者抑郁状况的生物学指标，结合术前的HAMD，可以更好地评估乳腺癌患者的抑郁状态，特别适用于无法完成HAMD 的患者。但是血清5-HT 水平是否能准确反应中枢的5-HT 水平，目前尚无定论。因此，血清5-HT 是否可以作为乳腺癌患者抑郁程度判断的生物学标志有待进一步研究。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。