益生菌在某院新生儿中的超说明书用药情况

胡喜华

郑州大学附属洛阳中心医院药学部，河南 471003

超说明书用药为药物应用超出药品说明书界定范围，具体为超出合适剂量、合适年龄、合理给药途径以及适应证等［1］。益生菌是予以一定能益于患者健康的活性微生物。相关研究、实验等结果指出，益生菌定殖于胃肠道，可发挥生物屏障、化学屏障和免疫调节等多项功能［2］。全球范围内将益生菌用于儿童疾病，包括败血症、过敏性疾病、新生儿黄疸、坏死性小肠结肠炎等，多为超适应证用药［3］。新生儿各个器官尚未发育成熟，药物代谢与其他年龄段不同，更不同于成人［4］。目前，临床关于新生儿药物治疗相关研究数据较少，致使新生儿超说明书状况较为显著。本研究回顾性选取郑州大学附属洛阳中心医院185 例应用益生菌新生儿作为研究对象，分析益生菌超说明书用药现状，以期为新生儿合理应用益生菌提供可参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集郑州大学附属洛阳中心医院2019 年1 月至2020 年1 月应用益生菌新生儿185 例资料，男96 例，女89 例，年龄范围为14～27 d，年龄（20.68±3.16）d，体质量范围为2 925.7～3 057.5 g，体质量（2 991.67±29.90）g。纳入标准：生命体征稳定者。排除合并先天性心脏病者、研究药物过敏者。本研究通过郑州大学附属洛阳中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法 利用Excel 2010 软件对相关数据按照模板予以标准化与统一化，依ICD-10 标准对诊断标准予以统一，依据药品通用名对药品名称予以规范，统一整理用药起止时间，后统计整理益生菌临床诊断、频次、剂量、品种等；结合每种益生菌说明书与临床应用指南分析新生儿应用益生菌超说明书现状。

1.3 观察指标 （1）分析益生菌超说明书的用药类型。（2）分析益生菌总体应用状况。（3）分析益生菌超说明书应用状况。（4）分析益生菌应用临床诊断状况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计数资料以例（%）表示，行χ2检验，P＜0.05 差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 超说明书用药类型 超说明用药类型主要为超适应证、超给药频次、超给药剂量以及超年龄，由高到底分别为超适应证98.38%（182/185）、超给药剂量41.08%（76/185）、超年龄25.41%（47/185）、超给药频次1.62%（3/185）。益生菌应用方式均为口服，无超给药途径。

2.2 总体应用状况 本研究中纳入研究应用益生菌新生儿中共应用11 种益生菌，而益生菌剂型为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂，有酪酸梭菌活菌片、酪酸梭菌活菌散、酪酸梭菌肠球菌三联活菌片、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片、蜡样芽孢杆菌片、双歧杆菌四联活菌片、地衣芽孢杆菌活菌胶囊、布拉氏酵母菌散与枯草杆菌二联活菌颗粒、双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊、酪酸梭菌二联活菌散。

2.3 超说明书益生菌的应用状况 超年龄中占比高的益生菌分别为酪酸梭菌肠球菌三联活菌片51.06%、蜡样芽孢杆菌片23.40%、双歧杆菌四联活菌片19.15%；超给药剂量占比高的益生菌主要为酪酸杆菌活菌片92.11%；超给药频次占比高的益生菌分别为地衣芽孢杆菌活菌胶囊66.67%、酪酸梭菌活菌散33.33%，超适应证占比最高为双歧杆菌四联活菌片21.98%，其次为双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊12.09%。具体见表1。

表1 新生儿益生菌超说明书用药类型及应用状况[185例，例（%）]

2.4 临床诊断状况 符合益生菌适应症占比1.62%（3/185），即新生儿腹泻0.54%（1/185）、胃肠炎或胃肠功能紊乱0.54%（1/185）、消化不良0.54%（1/185）；超适应证占比98.38%（182/185），为新生儿黄疸33.51%（62/185）、早产儿22.70%（42/185）、肺炎14.05%（26/185）、败血症与窒息7.03%（13/185）、新生儿小肠坏死性小肠结肠炎3.24%（6/185），其他17.84%（33/185）。

3 讨 论

3.1 超说明书类型 随着对益生菌研究的持续进展，其临床应用范围逐渐扩大，同时超说明书用药状况日趋显著，尤其是新生儿。本研究对新生儿应用益生菌的超说明书类型予以总结，结果显示，超说明用药类型主要为超适应证、超给药频次、超给药剂量以及超年龄，由高到底分别为超适应证98.38%、超给药剂量41.08%、超年龄25.41%、超给药频次1.62%，说明益生菌超说明书应用较为常见，其中最为常见超说明书类型为超适应证，其次为超给药剂量与超年龄，最后为超给药频次。

3.2 超年龄 超年龄为与说明书中限定应用年龄不匹配，应用未明确说明儿童用量、用法药品为超年龄用药。本研究中纳入益生菌共11 种，其中超年龄占比依次为酪酸梭菌肠球菌三联活菌片51.06%、蜡样芽孢杆菌片23.40%、双歧杆菌四联活菌片19.15%。蜡样芽孢杆菌片说明书中仅说明成人用量、用法，儿童遵医嘱/酌情减量；双歧杆菌四联活菌片仅标注成人用量、用法。若医院存在可代替药品，避免超年龄用药。

3.3 超给药频率、超给药剂量 超给药剂量是超出/减少说明书中规定剂量±20%用药状况；超给药频次是未依据说明书中给药频次用药状况。本研究结果中显示，超给药剂量占比高的益生菌主要为酪酸杆菌活菌片92.11%；超给药频次占比高的益生菌分别为地衣芽孢杆菌活菌胶囊66.67%、酪酸梭菌活菌散33.33%。说明书为药物选择和剂量计算等主要参考资料。本研究中纳入益生菌说明书中部分益生菌说明书中并未标注关于儿童用法内容，部分益生菌说明书中仅仅标明几岁之下儿童用量用法，增加了说明书的局限性，同时增加临床工作难度，致新生儿超给药剂量与超给药频次现状逐渐普遍。

3.4 超适应证 本研究纳入研究对象中，符合益生菌适应证占比为1.62%，即新生儿腹泻、胃肠炎或胃肠功能紊乱、消化不良；超适应证占比98.38%，提示益生菌在临床应用中多为超适应证用药。（1）坏死性小肠结肠炎与早产儿。坏死性小肠结肠炎为新生儿较为常见胃肠道急症，多见于早产儿，其病死率、发病率与早产儿胎龄及出生体质量呈反比［5］。研究指出，益生菌可有效防治坏死性小肠结肠炎，减少早产儿坏死性小肠结肠炎的发生率、病死率，减轻病情严重度，缩短病程与腹胀时间［6］。此外，有研究指出，益生菌对出生后前2 周母乳喂养早产儿坏死性小肠结肠炎存在预防效果，对于配方奶喂养早产儿无预防效果，说明益生菌功效与喂养方式相关［7］。（2）新生儿黄疸。本研究中结果显示，超适应证构成比中，新生儿黄疸位居第1，占比33.51%。新生儿黄疸是因胆红素代谢异常，提高了血中胆红素浓度，引起皮肤、巩膜、黏膜黄染的一种现象。临床相关研究显示，基于临床综合性治疗加用益生菌，可下调胆红素浓度，减少黄疸持续时间，在临床治疗中具有良好效果［8］。（3）肺炎。本研究数据显示，肺炎在益生菌超适应证中占比位居第3，为14.05%。呼吸系统感染是婴幼儿极为常见的疾病，包括扁桃体发炎、普通感冒等上呼吸道感染疾病与支气管炎、肺炎等下呼吸道感染类疾病。益生菌与肠道菌群相似，可加快黏膜免疫系统发育与成熟，调节黏膜免疫系统。黏膜免疫系统分布在胃肠道、呼吸道、泌尿道黏膜等淋巴组织内，属于实现局部免疫功能一个主要场所。故，促进黏膜免疫系统发育与成熟，可增强新生儿免疫功能，有效防治呼吸道系统感染类疾病。（4）败血症。新生儿败血症为新生儿体内细菌/真菌入侵至血液循环中，并进行生长与繁殖，在此期间所分泌的毒素引发全身感染的一种疾病［9］。国外将败血症分成早发型与晚发型，国内并未进行严格区分。新生儿发育尚未成熟，此期间消化道内微生物一旦定殖异常，极易诱发晚发型败血症。益生菌可促进消化道内菌群正常定殖，同时加快消化道损伤修复速度，加强消化道屏障与免疫功能，可有效预防晚发型败血症发生。目前可查询相关文献多为国外学者所开展益生菌和晚发型败血症之间关联性，而国内缺乏相关研究与观察。

综上所述，因益生菌具备各优点被广泛应用，但因益生菌说明书中有关新生儿用药内容相对较少，使新生儿应用益生菌时超说明书应用问题逐渐显著。为确保新生儿应用益生菌治疗时的安全性，医生需严格掌握用药指征；国家应鼓励实施在儿童临床研究背景下多中心与随机对照临床研究；积极鼓励研究者开展相关研究，尤其是益生菌在新生儿特殊疾病中的应用剂量、安全性与疗程，完善益生菌说明书中有关儿童用药部分，同时完善相应指南，确保益生菌在新生儿临床治疗中合理应用。