地屈孕酮联合滋肾育胎丸在早期不明原因复发性流产患者保胎治疗中的效果观察

杨学妞，廖会姝，包华琼，丁杰，李璐

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指连续发生≥2次并于妊娠28周内的胎儿丢失，其中，发生在妊娠12周以内的RSA称为早期RSA，其为常见的病理妊娠之一，且RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升，曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率为40%～80%[1]。在RSA中，不明原因复发性流产(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)约占45%～50%，其治疗难度较大，严重危害女性的身心健康[2]。目前，临床上早期URSA患者的治疗，主要是妊娠后给予外源性孕激素行保胎治疗[3-4]。地屈孕酮为临床常用的一种孕激素，可通过与受体结合，抑制花生四烯酸的释放，诱导淋巴细胞生成孕酮阻滞因子(progesterone induced blocking factor,PIBF)，从而发挥保胎功能，减少流产风险，但部分患者的整体疗效仍欠佳[5]。滋肾育胎丸具有健脾补肾、益气培元、养血安胎之功效。本文重点观察地屈孕酮联合滋肾育胎丸治疗早期URSA的临床效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年7月至2019年12月于重庆市人口和计划生育科学技术研究院附属医院生殖中心就诊的83例早期URSA患者的临床资料，纳入标准：① 西医诊断参照《复发性流产诊治的专家共识》[6]，中医诊断参照《中医妇科学》[7]中有关URSA的诊断标准；② 自然流产史≥2次，现停经时间5～11+6周，超声检查提示宫内妊娠。排除标准：① 染色体、内分泌、凝血功能、生殖解剖异常者；② 合并盆腹腔病变如宫颈粘连、子宫腺肌病、子宫肌瘤等；③ 近期有感染、手术史者；④ 重要脏器功能障碍、自身免疫性疾病、精神异常者。按用药方案分为对照组41例和观察组42例。观察组年龄21～41岁，平均(29.75±3.24)岁；流产次数2～6次，平均(3.53±0.45)次；孕周5～12周，平均(9.45±0.86)周。对照组年龄21～39岁，平均(29.72±3.25)岁；流产次数2～6次，平均(3.50±0.43)次；孕周5～12周，平均(9.51±0.88)周。两组年龄、流产次数、孕周比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法

对照组口服地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V.，注册证号H20170221，规格：10 mg/片)治疗，10 mg/次，2次/d。观察组在对照组基础上加服滋肾育胎丸(广州白云山中一药业有限公司，国药准字Z44020008，规格：5 g)治疗，5 g/次，3次/d。两组均连续治疗至孕12周。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 心理状态评分 治疗前后，采用焦虑自评量表(self-rating anxiety scale,SAS)、抑郁自评量表(self-rating depression scale，SDS)测定患者的焦虑、抑郁心理状态，根据中国常模结果[8]，SAS临界值为50分，SDS临界值为53分，大于临界值则表示存在焦虑、抑郁心理状态，且得分越高，焦虑、抑郁心理状态越严重。

1.3.2 疗效评定标准 显效：B超检查孕囊大小、胚胎发育与孕周相符，阴道出血、腹胀不适、下腹隐痛、腰膝酸软等证候积分减少≥70%；有效：B超检查孕囊大小、胚胎发育与孕周基本相符，证候积分减少30%～69%；无效：B超检查孕囊大小、胚胎发育小于孕周，胚胎发育不良或停止发育，甚至流产，证候积分减少<30%或增加[9]。总有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。

1.3.3 人绒毛膜促性腺激素水平测定 治疗前、治疗后间隔4～7 d采集空腹静脉血2 mL共3次，经3 000 r/min离心10 min，取上清液，采用贝克曼全自动发光化学免疫分析仪及其配套试剂检测β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin,β-hCG)水平。

1.3.4 Th1/Th2细胞因子水平检测 治疗前后，采集晨起空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，取血清，采用流式细胞仪(BD FACS Canto II，美国)及细胞因子检测试剂盒(Z6410087，同生时代生物，中国北京)检测Th1[γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-2]，Th2(IL-4、IL-6、IL-10)水平。

1.3.5 保胎结局 统计再次流产率、早产率(妊娠满28周至不足37周)[10]、足月产率，并计算保胎成功率，保胎成功的评价标准为：B超显示胚胎发育良好，妊娠维持至足月分娩，或早产但胎儿存活。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组心理状态评分比较

治疗后，两组SAS、SDS评分均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05),详见表1。

表1 两组心理状态评分比较(分，

2.2 两组疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.790，P=0.029)，详见表2。

表2 两组疗效比较[例(%)]

2.3 两组血清β-人绒毛膜促性腺激素增长水平比较

治疗后，两组血清β-hCG水平均较治疗前提升，且观察组血清β-hCG水平高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

表3 两组血清β-hCG水平比较

2.4 两组Th1/Th2细胞因子水平比较

治疗后，两组血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均下降，IL-4、IL-6、IL-10水平均升高，且观察组血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均低于对照组，IL-4、IL-6、IL-10水平均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，详见表4。

表4 两组Th1/Th2细胞因子水平比较

续表

2.5 两组保胎结局比较

两组保胎结局比较，观察组保胎成功率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.790，P=0.029)，详见下页表5。

表5 两组保胎结局比较[例(%)]

3 讨论

RSA的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境、心理等其他不良因素，在排除上述和非免疫因素及自身免疫紊乱后的URSA，应当考虑是否与同种免疫紊乱有关，其中辅助性T淋巴细胞-Th1/Th2细胞因子异常是同种免疫型RSA原因之一[6]。

研究认为，Th1型细胞因子和Th2型细胞因子参与妊娠免疫微环境调节[11]。根据妊娠中的Th1/Th2模式，Th1细胞因子主要功能为免疫杀伤作用，Th2细胞因子主要功能为免疫保护作用。Th2型细胞因子(如IL-4、IL-6、IL-9、IL-10及IL-13)占主导地位时，则增强母体体液免疫功能，抑制母体细胞免疫发生，促进成功妊娠；但当Th1细胞因子(如IFN-、IL-2及TNF-α)占主导地位时，可减少免疫保护因子的产生，抑制胎盘滋养细胞的生长和诱导胎儿-母体界面血栓形成和炎症的发生等，并破坏母体免疫耐受，导致流产的发生[12]。在正常妊娠过程中，Th2型细胞因子占优势。本研究结果显示，治疗后，观察组血清β-hCG水平高于对照组，血清IFN-γ、TNF-α、IL-2水平均低于对照组，IL-4、IL-6、IL-10水平均高于对照组，且保胎成功率为88.10%，高于对照组的68.29%，与既往文献报道一致[13]。

URSA治疗难度较大，严重危害女性的身心健康，患者普遍存在焦虑、抑郁等负性心理状态[14-15]。西医在治疗早期URSA上多予以外源性补充孕激素，以提高妊娠成功率。地屈孕酮为天然孕激素经紫外光照射后加工而成，可通过与受体结合，抑制花生四烯酸释放，诱导淋巴细胞生成PIBF，PIBF可通过影响Th1/Th2平衡、增加Th2型细胞因子生成、诱导偏向Th2的免疫反应并抑制来促进胚胎存活[16]。

此外，地屈孕酮的主要代谢产物二氢地屈孕酮(DHD)同样保留了地屈孕酮的免疫调节作用，显著抑制Th1细胞因子IFN-γ和TNF-α的生成[17]。

除了前述通过PIBF途径调节 Th1/Th2平衡以外，对RSA妇女外周血单核细胞的研究表明，孕酮可直接抑制淋巴细胞产生Th1细胞因子IFN-γ和TNF-α，上调 Th2细胞因子IL-4和IL-6的产生，导致Th1向 Th2细胞因子的转变，从而调节Th1/Th2平衡。另有研究表明，子宫胎盘动脉血流阻力增加可能是流产的一个征兆。一氧化氮可以显著降低子宫动脉阻力指数，增加血流量。

以地屈孕酮为代表的孕激素，可能通过诱导内皮细胞一氧化氮生成，增加子宫血流，起到妊娠保护的作用。此外，子宫收缩异常也可能是自然流产的发生因素之一，地屈孕酮可快速、直接抑制子宫平滑肌收缩[17],以此发挥保胎作用，减少流产风险。而且地屈孕酮不具有肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素样作用，不影响性腺功能，不会使胚胎双性化[18]。

祖国医学多将URSA归属于“数堕胎”、“屡孕屡堕”、“滑胎”等范畴，病因病机为肾虚则胎失所系，冲任亏虚；脾虚血瘀，血不能入胎胞，则胞宫失于营阴濡养，胞胎无血以生，冲任乏源；脾肾两虚，体内痰湿浊热久蕴不除，可下注冲任胞宫，阻遏胞脉，耗伤精血，损及胞宫，致胎动不安。故而主张以健脾补肾、益气养血、清热活血为治之大法。滋肾育胎丸由“寿胎丸”改良而成，方中人参补气固脱；续断、桑寄生补肝肾、益血安胎、固冲任；巴戟天、鹿角霜补肾助阳；枸杞子、首乌、阿胶补益肝肾、滋阴补血；党参安胎、补中益气、滋阴润燥；白术健脾益气、燥湿利水、安胎；砂仁行气调中、和胃、醒脾；熟地黄补精益髓、滋阴补血；艾叶温经散寒；杜仲固肾安胎。诸药合用，全方共奏健脾补肾、益气培元、养血安胎之功效[19-20]。本研究结果显示，治疗后，观察组SAS、SDS评分均低于对照组，且总有效率高于对照组，与既往文献[20]报道相吻合。现代药理学研究表明，滋肾育胎丸能够通过增加孕激素、雌二醇水平，抑制不规则宫缩，降低不自主宫缩的频率、力度，使子宫肌纤维松弛，并改善子宫动脉血流及缺血缺氧状态、高凝状态、血栓前状态，改善胎盘灌注及血液循环，使妊娠得以继续[21]；同时，滋肾育胎丸中的菟丝子、桑寄生等可调控活化T细胞，促进其分化及免疫耐受，抑制Th1细胞增殖并限制其产生IFN-γ、IL-2及TNF-α等细胞因子，并诱导Th2型细胞因子产生，恢复Th1/Th2细胞因子平衡，以维持正常妊娠，防止流产风险，以此提升保胎成功率[22]。

综上所述，地屈孕酮联合滋肾育胎丸在早期URSA患者的保胎治疗，通过中西医结合缓解焦虑抑郁心理状态，抑制子宫收缩，同时共同发挥调节URSA患者Th1/Th2细胞因子平衡，诱导Th2细胞因子的生成并增强其优势作用，并对改善子宫动脉血供、胎盘灌注、母胎介面微循环状态以及改善β-hCG增长水平，也发挥了协同增效作用，从而进一步提升疗效及保胎治疗的妊娠成功率。鉴于本研究纳入的样本量较少，对结果的可靠性可能存在一定影响，未来拟增设单用滋肾育胎丸作为对照组，开展多中心、大样本的随机对照研究进一步探索验证。