胰岛素抵抗指标在预测妊娠期糖尿病孕妇并发重度子痫前期中的价值

黄诗韵,于博,何欣,陈奕

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是发生子痫前期(preeclampsia，PE)的高危因素[1]，当GDM孕妇并发重度子痫前期(severe preeclampsia,sPE)时，通常是病情复杂化及引起围产期不良妊娠结局的重要原因[2]。据国外文献报道，GDM孕妇中并发sPE的发病率在6%～15.1%[3]。在导致GDM及妊娠期高血压疾病的诸多因素中，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)起着重要的作用，是两者共同的独立危险因素[4]。我们前期的研究也提示：GDM并发sPE的孕妇较单纯GDM孕妇存在更严重的IR特征及不良妊娠结局[5]。目前已有研究表明孕前体质量指数(body mass index，BMI)是早期预测GDM和PE的重要指标，但敏感度低[4]。孕中期IR相关指标可否成为预测GDM孕妇并发sPE的敏感指标国内外尚未见报道。

评价IR的“金标准”是高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术，但因其操作复杂及昂贵等缺点导致临床应用受限。因此，出现了其它有效且简单易行的评估IR方法：稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)是被广泛应用在流行病学中评估IR的重要方法[6]。Abhari等[7]报道HOMA-IR预测PE发生有一定价值；此外，由于脂代谢异常与IR的机制密切相关[8]，一些血脂合成数值也被证实是有效、易获得的IR评估指标。其中，甘油三酯(triglyceride,TG)与高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-c)的比值(TG/HDL-c值)不仅被认为是临床评估IR指标，且可独立用于预测糖尿病及冠心病的发生[9]；另外TyG 指数(the product of triglycerides and glucose，TyG)是通过公式计算患者空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)及TG水平来预测IR，其敏感度及特异度均较高[10]。本研究探究上述IR相关指标在预测GDM孕妇并发sPE中的价值，以期在孕中期对已诊断GDM孕妇预测其并发sPE提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

回顾性分析2018年6月至2019年6月在首都医科大学附属北京妇产医院规律产检及分娩孕妇的临床资料。纳入标准：① 符合GDM诊断标准，即75 g口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test,OGTT)空腹、1 h和2 h血糖诊断界值分别为5.1、10.0、8.5 mmol/L，3项中任何1项值达到或超过上述标准即可诊断GDM[11]；② sPE诊断标准参照《妊娠期高血压疾病诊治指南(2020)》，孕34周后出现的sPE为迟发型子痫前期[12]；③ 单胎；④ 初产；⑤ 分娩年龄<35岁；⑥ 终止妊娠时机≥孕28周；⑦ 孕期在我院规律产检并分娩，并具有完善的临床资料。排除标准：甲状腺功能异常、妊娠合并糖尿病、慢性高血压疾病、慢性肾病、辅助生殖受孕、有自身免疫病、心脏病、血液病等合并症。根据孕期诊断GDM后是否并发sPE分为GDM并发sPE组(研究组)和单纯GDM组(对照组)。

1.2 观察指标

收集并分析两组临床资料：包括孕前BMI、孕中期(孕24～26周)生化指标：FBG、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbALc)，血清总胆固醇(total cholesterol，TC)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-c)、HDL-c水平。

IR相关指标计算公式[9-10]：① 孕前BMI=孕前体重(kg)/身高2(m2)；② HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5；③ TG/HDL-c值=TG(mg/dL)/HDL-c(mg/dL)；④ TyG 指数=Ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)]/2。

1.3 评价指标

以临床诊断作为“金标准”，应用受试者工作特征(ROC)曲线比较孕前BMI、孕中期HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指数对于预测GMD并发sPE的诊断价值，使用Youden指数寻找各项指标的最佳截点(cut-off)，并计算最佳截点下的诊断效能(包括诊断准确率、敏感度、特异度、阳性预测值和阴性预测值等)。准确率=诊断符合人数/总例数×100%，敏感度=真阳性人数/(真阳性人数+假阴性人数)×100%，特异度=真阴性人数/(真阴性人数+假阳性人数)×100%，阳性预测值=真阳性人数/(真阳性人数+假阳性人数)×100%，阴性预测值=真阴性人数/(真阴性人数+假阴性人数)×100%。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 研究组及对照组临床资料比较

2018年6月至2019年6月在我院规律产检及分娩孕妇中，GDM共3 126例，按研究对象纳入及排除标准，研究组患者共106例，随机抽取228例单纯GDM患者为对照组。研究组的孕前BMI与孕中期TC、TG、HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指数明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 研究组及对照组临床资料比较

2.2 妊娠期糖尿病并发重度子痫前期危险因素的多因素Logistic 回归分析

多因素Logistic回归分析显示，孕前BMI、HOMA-IR、TG/HDL-c、TyG均是GDM并发sPE的独立危险因素，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 GDM并发sPE相关危险因素的多因素 Logistic 回归分析

2.3 不同指标预测妊娠期糖尿病并发重度子痫前期的ROC曲线

ROC曲线显示，孕中期HOMA-IR、TG/HDL-c和TyG指数的曲线下面积均高于孕前BMI；应用孕中期HOMA-IR联合TyG指数诊断价值明显高于两者单独预测，Youden指数计算出其最佳截点分别为HOMA-IR ≥2.09和TyG指数≥3.36，详见图1(彩插1)及表3。

表3 应用不同指标预测GDM并发sPE的曲线下面积

2.4 不同指标预测妊娠期糖尿病并发重度子痫前期的诊断效能

应用孕中期HOMA-IR和TyG 指数联合预测GDM并发sPE的准确率及敏感度均显著高于两者单独预测(χ2=9.245、10.339；P=0002、0.001)，(χ2=0.4115、4.834；P=0.043、P=0.028)；孕中期HOMA-IR和TyG 指数联合诊断特异度与两者单独预测比较，差异无统计学意义 (χ2=2.320、2.012；P=0.128、0.156)，(χ2=0.913、1.010；P=0.339、0.315)。联合诊断阳性预测值及阴性预测值与两者单独预测比较，差异无统计学意义(χ2=0.273、0.375；P=0.601、0.550)，(χ2=0.913、1.010；P=0.339、0.315)，详见下页表4。

表4 应用不同指标预测GDM并发sPE的诊断效能(%)

3 讨论

GDM和sPE是妊娠期两种常见的特发性疾病，是引起医源性早产和母儿不良结局的重要原因。这两类疾病同属于妊娠期的代谢综合征(metabolic syndrome，MS)，而IR是二者共同的发病机制。IR与高血糖及高血脂相关，而其产生的炎症反应及血管内皮损伤是GDM孕妇并发sPE的重要病理生理基础，尤其是迟发型sPE[13]。我们的研究显示106例GDM并发sPE孕妇中4例为早发型sPE，迟发型sPE比率占96.2%。这一结果符合sPE病因学说：认为早发型sPE趋向于胎盘异常，而迟发型sPE则与母体代谢环境有关[14]。因此，临床上对已诊断GDM的孕妇应关注其IR程度；IR相关血清学指标可能在GDM孕妇并发sPE的预测中有重要临床意义。

肥胖和GDM都可加重孕期IR，造成血脂代谢紊乱，加重胎盘局部包括血管与滋养细胞的炎性反应，同时引起血管内皮损伤，动脉壁脂质沉着，血管平滑肌细胞增生，导致小动脉管腔狭窄，外周阻力增加，进一步诱发PE的发生及发展[15]。本研究中研究组BMI显著高于对照组，而具有血管破坏作用的TC、TG也显著升高，与其他学者的研究一致：Poveda等[16]研究发现，高水平TG(尤其是孕中期测量结果)与sPE相关；Wojcik-Baszko等[17]研究报道sPE患者TC、TG、 LDL-c孕期明显升高，具有血管保护作用的HDL-c在孕晚期则较低。另外，本研究选取的3个IR评价指标均被认为是IR的敏感指标，且已被高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验所验证[18]。我们的研究结果发现：HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指数在研究组中均明显高于对照组。因此，本研究结果不仅表明血脂代谢异常是GDM并发PE的生化特征，而且IR与GDM和sPE的发病关系密切。

为了进一步明确IR相关指标(中期HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指数)在GDM孕妇并发sPE诊疗中的应用价值，通过ROC曲线对孕中期HOMA-IR、TG/HDL-c值和TyG指数预测GDM并发sPE的诊断价值进行分析，结果显示孕中期HOMA-IR和TyG指数在GDM并发sPE的预测中AUC较高，分别为0.850和0.865。以Youden指数计算出两者最佳截点分别为HOMA-IR≥2.09和TyG指数≥3.36。按最佳截点联合诊断时，应用孕中期HOMA-IR和TyG指数联合预测的AUC为0.910，明显高于两者单独预测。两指标联合诊断的准确率83.8%，敏感度为95.2%，均显著高于两者单独预测(P<0.05)，而诊断特异度无统计学差异。这提示应用孕中期HOMA-IR和TyG指数联合预测GDM并发sPE在保证诊断特异度的情况下，提高了预测的准确率和敏感度。

本研究应用多因素Logistic回归进行分析，孕中期HOMA-IR和TyG指数OR值分别为6.832和5.927，从而也验证了孕中期HOMA-IR和TyG指数作为预测GDM并发sPE的可靠性。本研究观察对象虽排除了sPE的其他影响因素，但纳入的GDM并发sPE患者样本量较小，可能存在一定的系统误差。因此，还需要多中心的前瞻性研究验证孕中期HOMA-IR和TyG指数与GDM并发sPE相关性及预测价值。

综上所述，HOMA-IR和TyG指数在孕中期阶段预测GDM孕妇后期并发sPE有较高的诊断价值及效能。对已诊断GDM孕妇应尽早预测及防治sPE的发生，对减少母儿不良结局有重要临床意义。