前列腺癌发病机制的中西医探讨*

刘德果，李姿蓉，陈其华，胡金辉

1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410000； 2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410008

前列腺癌发病率高居男性恶性肿瘤的第二位，病死率位居第三位，多数患者发病年龄在55～80周岁[1]。本病早期发病隐匿，并无明显的临床症状，发生临床症状时多处于中晚期或已出现远处转移[2]。中医古籍并无本病的记载，但根据其临床表现及病机，可归于“癥瘕”“癃闭”“血尿”等疾病。诸多医家论述其病位在男子胞(即精室)，发病多与痰浊、血瘀、寒凝等因素相关[3]。《素问·奇病论》载：“胞络者，系于肾”。前列腺癌发病与肾密切相关，或因少阴虚寒伏藏于肾络，早期病变隐匿难觉，及至男子“精少，肾脏衰，形体皆极”，或内外风寒毒邪相合，造成痰浊、寒凝阻滞血脉，经气不行，痰浊、血瘀、寒凝、癌毒等胶着难解，终成伏毒，邪毒积聚，日久成疾，与现代医学遗传学中的BRCA1/2基因突变表现存在较多相似之处。

1 “伏邪”理论与前列腺癌发病机制的关系

1.1 “伏邪”与少阴虚寒“伏邪”即“潜藏于内伺时而发之病邪”，其概念应归于中医病因学范畴。温病大家叶天士提出：“春温一证，由冬令收藏未固，昔人以冬寒内伏，藏于少阴，入春发于少阳……”论述了“伏邪”和少阴的紧密联系。尤怡于其著述《医学读书记》中云：“少阴为阴，寒邪亦为阴，以阴遇阴，故得藏而不发”，认为少阴虚寒易发“伏邪”之患。前列腺癌在临床多见患者出现夜间肢冷，麻木或乏力、面色白、精神萎靡、食少便溏、排尿困难等临床表现，均符合寒邪致病表现[4]。少阴虚寒，耗损阳气，“阳化气”不及导致的阳虚、血瘀、痰浊等潜藏之“伏邪”难以及时改善，终致“阴成形”太过，阴阳俱损。故少阴虚寒乃“伏邪”之主要病机[5]。

及至现代，国医大师周仲瑛先生首次提出“伏毒论”[6]，认为多种癌瘤符合“伏毒”特征。诸多内外致病邪毒伏藏于肌腠、脏腑之间，早期发病隐匿，并无明显症状，一旦发病，“伏毒”早已深入脏腑，病情严重，有形之邪毒积聚，水聚为湿，湿聚为痰；或气滞血瘀，终致痰瘀互结，黏腻不消，迁延难愈。“伏毒”理论目前广泛应用于探讨癌瘤的发生、侵袭转移机制。阙祖俊等[7]将“伏毒”与现代医学肿瘤干细胞进行关联，提出“阳虚阴结”为恶性肿瘤的基本病机。张学锋等[8]认为，前列腺癌的发生机制为肿瘤干细胞增殖失于调控，分化无度，是从量变到质变的病理过程。笔者认为，前列腺癌发病以“阳虚阴结”为基本病机，与“寒凝”密切相关，前列腺癌是在“少阴虚寒”的体质基础上，受内外多种因素刺激，阳虚寒凝，痰浊、血瘀、癌毒等伏邪内生，伺时而发。

1.2 少阴虚寒与前列腺癌体质的相关性少阴经络“虚”与“寒”是前列腺癌发生的关键因素。少阴主男子胞，肾精皆出诸肾，肾与男子胞直接相连。《灵枢·百病始生》云：“积之始生，得寒乃生”。肾阳乃人体阳气之基，肾与精室同处下焦，若少阴阳气虚损，则命门火衰，寒凝于内，精室虚寒，终成癥瘕。“积聚者，由寒气在内所生也，血气虚弱，风邪搏于腑脏，寒多则气涩，气涩则生积聚也”，少阴虚寒，寒凝精室，营卫失和，积聚由生。前列腺癌患者多属少阴虚寒体质，并表现出明显的体质遗传性[9]。从物质相关性角度结合遗传学理论分析，前列腺癌为雄性激素相关疾病，其发病多见于男子“七七”之后。其时雄性激素分泌由盛至衰，与“天癸”密切相关。王孙亚等[10]研究表明，男性“天癸”极有可能是现代医学中的雄性激素。前列腺癌患者多禀赋不足，少阴阳气难以升发温煦，虚寒伏于内，具三阴冰凝之性，表现出寒凝血瘀之象，其中大多进展为激素依赖性前列腺癌。雄性激素属阳，少阴虚寒，阳气虚衰，终成本病，亦提示本病为少阴虚寒性疾病。前列腺癌表现出明显的遗传特性和体质相关性。多数前列腺癌患者体质以阳虚多见，具少阴虚寒体质，其秉承直系亲属体质，从遗传学角度分析，类似于遗传学中的基因突变，具有家族遗传特性[11]。

1.3 伏邪成巢“伏邪”具有隐匿性，其发病常隐匿不发或迁延反复发作。正邪交争贯穿于前列腺癌发生发展的始终，“伏邪”因其隐匿性，可逃避正气抗击，当受到内外因素刺激，“伏邪”再次发作、活跃。“伏邪”迁延日久则产生痰浊、血瘀等病理因素，胶着难解，终致病情趋于慢性化，积聚为有形之病巢。“伏邪”的潜藏隐匿性与机体正气强弱密切相关[12]。《灵枢·邪气脏腑病形》论述：“正邪之中人也微，先见于色，不知于身，若有若无，若亡若存，有形无形，莫知其情”，即为此理。

少阴虚寒，阳气虚衰，寒邪潜藏于少阴经络，易滞易积，易入难出，最终“伏邪”成巢。痰浊、血瘀、寒凝等“伏邪”化毒，阻滞少阴经络，冲任亏虚，“血不利则为水”，湿聚下焦。因此，在前列腺癌早、中期可出现盆腔积液；加之水湿和伏毒胶结，黏腻难解，阻滞气机，故“伏邪”为患常迁延不愈，其潜藏于肌肉腠理脏腑之间，缓慢耗伤阳气。从遗传学角度分析，前列腺癌患者微环境出现基因水平的甲基化修饰，激活肿瘤干细胞，使其具有强烈的侵袭性，产生多种病理产物，消耗正气，一旦发病则来势凶猛，易侵袭转移至其他器官，同时易产生耐药性，更加难以治疗。

2 遗传基因突变与前列腺癌发生机制的关系

Ledet等[13]研究显示，约21%～27%的前列腺癌发病与遗传因素相关。目前已公布的前列腺癌易感基因包括BRCA1、BRCA2、ESR1、AR、CCND1、VEGFA、CASP3、MYC、HIF-1A等20余种[14]。在Sztupinszki等[15]的最新研究中，在基因突变导致的终身风险中，BRCA1/2基因突变产生的前列腺癌终身风险分别高达62.7%、19.3%，而其余易感基因突变产生的前列腺癌终身风险仅为3.7%～23.6%。因此，BRCA1/2基因突变在前列腺癌的遗传学因素中扮演者主要角色，其可使男性罹患前列腺癌的风险明显上升，并且BRCA1/2基因突变往往在男性常染色体进行显性遗传，现已成为前列腺癌研究领域的热点之一。BRCA1/2是一类抑癌基因，可促进人类DNA的损伤修复、参与细胞增殖、周期以及凋亡的调控等生物学过程，Patel等[16]研究显示，BRCA1/2基因突变可显著提升前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等多种癌症的易感性。出现BRCA1/2基因突变的患者，并非必然发生前列腺癌，其是在各种内外因素的影响下逐步积累产生“伏毒”，进而导致表观遗传学上的变化，消耗阳气，终致发生前列腺癌。

3 “少阴虚寒，伏邪成巢”理论与前列腺癌遗传基因突变的关系

Daly等[17]的最新研究表明，70%～80%的前列腺癌发生BRCA1/2基因突变患者存在家族遗传现象。明代著名医家万全曾论述“伏毒”的遗传性：“男女交媾，精气凝结，毒亦附焉。”而对于具有遗传性的恶性肿瘤，清代医家吴瑭曾论述该类“伏毒”的潜藏部位：“先天之毒，藏于肾脏。”肾为精之本，肾脏内精气的充盈决定了其后代的先天禀赋。对于家族遗传的前列腺癌患者，多存在BRCA1/2突变基因，其往往为少阴虚寒体质，“伏毒”伏藏于少阴经络及肾脏，构成肿瘤微环境，肿瘤微环境存在低氧、低pH值、各类炎症因子、血管生成因子、肿瘤坏死因子以及免疫抑制等复杂多变且不可控的因素，“伏毒”渐进积累，使BRCA1/2基因出现表观遗传学修饰，较易发生免疫抑制及免疫逃逸而发生前列腺癌[18]，与“少阴虚寒，伏邪成巢”过程较为相似。见图1。

图1 “少阴虚寒，伏邪成巢”理论与BRCA1/2基因突变关系图解

发生BRCA1/2基因突变的患者，先天禀赋受父母遗传影响形成少阴虚寒体质，在病变早期并无明显症状。若其时肾中精气仍充沛，尽管禀受父母遗传BRCA1/2基因突变的少阴伏寒邪毒，肾中阳气仍能抑邪祛寒，因此前列腺癌未必发病；若其时肾中精气亏虚，在父母遗传的BRCA1/2基因突变及表观遗传学甲基化修饰的联合作用下，前列腺癌的易感性明显提升，少阴经络伏寒产生诸如痰浊、血瘀等各种病理产物，更加消耗机体精血，终致前列腺癌发生。

《灵枢·经脉》言：“人始生，先成精，精成而脑髓生”，此“精”即为肾精，元气皆由肾精所化生。郑钦安在《医法圆通》中指出：“元气为人生阴阳之主宰，人生立命全在坎中一阳，万病皆损于一元阳气”；祝味菊《伤寒质难》云：“抗力之消长，阳气实主持之。阳气者，抗力之枢纽也。阳不患多，其要在秘，及其治病，则当首重阳用；阳衰一分，则病进一分；正旺一分，则病却一分，此必然之理也，得阳者生，失阳者死”。前列腺癌患者多为肾阳虚证，阳虚则阴盛，少阴寒邪内生，伏寒潜藏于经络，阳气亏虚，难以奋起抗邪，以生殖之精的方式传至下一代，伏藏于子代少阴经络。少阴虚寒证在早期并无明显表现，但随着年岁渐长及各种内外因素的作用，少阴经络之“伏寒”化生痰、瘀、毒，胶结积聚，日久化毒，伏毒更加消耗阳气，终致癥瘕积聚。少阴虚寒证患者，“伏寒”为其共同特征，体现在前列腺癌癌前状态至发病的全过程。患者往往因少阴虚寒、阳气虚耗表现出虚寒症状，“阳化气”功能不足，伏毒渐进积累，积聚由生。

《黄帝内经》载：“以母为基，以父为楯”。与先天BRCA1/2基因突变类似，父母通过先天生殖之精将其体质禀赋传至子代，同时受后天因素的影响。伏寒潜藏于阳气最虚之处，少年阳气旺盛，伏寒之象尚未显现。伏寒具有“善变流动性”，在各种后天因素的作用下，即使发病亦不甚明显，随着年岁渐长，工作、生活压力渐增，厥阴气郁渐深，风木偏亢，气机郁结，乘于中焦脾土，运化失司，表现出口干口苦、胸胁胀满、神疲乏力、纳差便溏等肝郁脾虚之证；及至病变后期，厥阴之气下移，恰与少阴经络伏寒遭遇，厥阴少阴受寒，此时伏寒外显，阳气不足，温煦功能低下，患者多见夜间肢冷，麻木或乏力、面色白、精神萎靡、食少便溏、排尿困难等虚寒之象，故“肾虚寒凝”贯穿于前列腺癌发病的全过程。

4 小结

《羊毛瘟疫新论》曰：“夫天地之气，万物之源也；伏邪之气，疾病之源也。”少阴虚寒，消耗阳气，伏邪成巢，发生前列腺癌。基于温病大家叶天士的少阴伏寒学说，前列腺癌以少阴虚寒为发病根本，其进一步发展又和痰、瘀、毒密切相关。伏毒入少阴之络，与瘀滞胶结难解，终成积聚。从现代医学角度出发，前列腺癌发病与遗传因素密切相关，BRCA1/2基因突变在前列腺癌的遗传学因素中占据主导地位，并受多种后天因素影响，发生表观遗传学修饰，使患者的前列腺癌易感性明显上升，其机制可能与Th1/Th2的比例失衡、TNF-α水平上调相关，进一步形成了肿瘤微环境。笔者认为，采用中医药的手段治疗“伏邪”或许能够作用于遗传基因突变层面，不仅阐释了具有家族遗传性的前列腺癌的发病机制，而且为前列腺癌的防治提供了新的思路。