MYH7基因突变致远端型肌病1例

刘杨 郭怡菁 袁宝玉张金华 曹育嘉 吴迪

编码肌球蛋白重链 （myosin heavy chains,MyHC）的MYH基因家族突变可引起多种肌病[1]。MYH7基因突变不仅可导致骨骼肌疾病，如Laing远端型肌病和肌球蛋白沉积病，还可导致肥厚性心肌病[1]。我院确诊1例MYH7基因p.L1453P错义突变导致Laing远端型肌病，报告如下。

1 临床资料

患者，女，51岁，因“行走姿势异常40余年，双下肢无力10余年”于2017年4月12日入院。患者40余年前被家人发现行走姿势异常，行走间距宽，运动耐力较同龄人差。10余年前逐渐出现双下肢远端无力，小腿粗壮，双足下垂，蹲下后站起费力。5年前觉察双下肢近端对称萎缩，上楼费力，需双手扶栏杆辅助，行走易绊倒。无特殊既往史。否认家族史。育有1子1女。儿子和女儿分别在21岁和19岁出现行走姿势异常，表现为步距变宽，双下肢远端轻度无力。

神经科查体：颅神经检查未见异常。屈颈4级，伸颈5级。双侧小腿假性肥大、质韧，四肢肌张力正常，双上肢肌力5级，屈髋 4级，伸髋4级，屈膝 4级，伸膝 4级，屈趾 4级，伸趾3级。双侧跟腱挛缩。四肢腱反射（-）。病理征未引出。深浅感觉无异常。共济检查正常。脑膜刺激征阴性。

血肌酸激酶 175 IU/L（正常值 24～180 IU/L），血尿粪常规、甲状腺功能、肿瘤指标、抗核抗体 13项、肌钙蛋白 I（TnI）、B型钠尿肽（BNP）指标均正常。心电图、心脏彩超正常。双下肢肌肉MRI（图1）：双侧大腿肌肉组织对称性萎缩，以后群为主，双侧胫前肌及双侧比目鱼肌萎缩，局部脂肪组织沉积。肌电图：左侧胫前肌、左股四头肌内侧头安静时有自发电位，多相波增多，运动单位电位（motor unit action potential,MUAP）时限变短，有早募集现象，提示肌源性损害；左侧三角肌、髂肌安静时未见自发电位，MUAP时限变短，募集正常，提示慢性肌源性损害。右侧肱二头肌肌肉活体组织病理检查 （图2）：提示非特异性肌病表现。肌纤维大小不均，可见核内移、核聚集，Ⅱ型肌纤维优势，Ⅱb、Ⅰ型肌纤维均可见萎缩。抗dystrophin-N,抗dystrophin-C,抗 dystrophin-R，抗肌聚糖蛋白-α、β、γ、δ，抗-dysferlin单克隆抗体免疫组织化学染色蛋白表达正常。全外显子基因检测发现MYH7基因第32号外显子存在杂合突变 c.4358T＞C(L1453P)。Sanger测序验证，患者、子、女均携带（图3）。最终诊断：Laing远端型肌病。

图 1 双腿 MRI 双侧大腿 MRI横断位 PDWI压脂像（a）、T2WI像（b）：双侧半膜肌、股二头肌、大收肌显著萎缩，股中间肌、股外侧肌轻度萎缩，局部可见较多脂肪沉积，股内侧肌、股直肌、缝匠肌、半腱肌未见未见明显异常信号影。双侧小腿MRI横断位PDWI压脂像（c）、T2WI像（d）：双侧胫骨前肌、双侧比目鱼肌萎缩（白色箭头），局部脂肪沉积（白色三角形）。左侧胫骨前肌、趾长伸肌、邻近肌间隙内PDWI压脂可见信号增高，余双侧小腿软组织其内未见明显异常信号影。

图2 肌肉活体组织检查病理提示非特异性肌病表现 a.苏木精-伊红染色（HE），肌纤维大小不均，可见重度萎缩肌纤维，未见明显肌纤维坏死、再生。可见核内移及核聚集现象(100×)。b.细胞色素C氧化酶染色（COX）：局灶性缺失(100×)。c.腺苷三磷酸环化酶（ATPase），PH值4.6染色可见两型肌纤维分布，Ⅱ型肌纤维优势，Ⅰ型肌纤维、Ⅱb可见萎缩(100×)。d.酸性磷酸酶（ACP）肌纤维间轻度升高(100×)。

图3 患者(a)、女儿(b)和儿子(c)的基因检测 均携带MYH7基因c.4358T＞C(L1453P)

2 讨论

本例基因检测结果为MYH7基因第32号外显子杂合突变 c.4358T＞C(L1453P)，结合病史、家族史、体征、神经电生理、肌肉MRI及病理等，确诊为Laing远端型肌病。该突变由LEFTER等[2]在爱尔兰人群一Laing远端型肌病家系中报告。MYH7基因相关肌病临床表型与基因突变位点外显子位置有关，分3种临床表型，即Laing远端肌病(外显子 32-36)、肌球蛋白沉积肌病(外显子 37-40)和家族性肥厚/扩张型心肌病(外显子3-28)[2]。编码MyHC尾部区域的MYH7基因突变大多引起骨骼肌病，其中Laing远端型肌病较肌球蛋白沉积肌病更常见[1]。MYH7基因突变以错义突变为主[3]，显性遗传为主，偶有隐性遗传病例报告[4]。

典型的Laing远端型肌病以双下肢远端无力为首发表现，出现第一足趾“挂趾”特征性体征，踝关节背曲无力，选择性累及胫骨前肌，逐渐出现双手指伸展无力和颈部屈曲无力，随着病情进展可出现四肢近端无力，部分患者可能合并心肌病，但存在临床异质性，家系患者中无力范围与程度可不同[5-6]。与本例突变位点相同的家系中[2]，6例患者临床症状严重程度不同，均以双下肢远端无力起病，重症者病情逐渐进展累及双上肢及中轴肌，轻症者在相同年龄仅表现为双下肢远端无力，2例患者出现心脏症状。本例患者大致符合经典Laing远端型肌病肌群受累顺序和范围，但未累及双上肢，生活可自理，子、女早期表现与母亲类似，但起病时间晚于母亲。异质性原因尚未阐明，少数研究认为突变型与野生型蛋白比例影响其表型[7]。

本例患者肌电图提示肌源性损害，支持肌病诊断。DUBOURG等[8]曾报告1例患者肌源性和神经源性损害同时存在。这可能是由于某些远端肌病中合并神经源性病变，或者节段性变性和再生的肌纤维出现功能性去神经支配，称为肌源性去神经支配[8]。

典型Laing远端型肌病早期MRI常见胫骨前肌、拇长伸肌和指长伸肌受累，外侧腓肠肌保留[5-6]。大腿股中间肌、外侧肌、股二头肌和半膜肌病程中受累，而股直肌、长内收肌、半腱肌和股薄肌通常表现正常[9]。本例患者下肢肌肉MRI符合Laing病MRI受累分布。但可见股薄肌、缝匠肌体积代偿性增大，之前病例中并无相关报告。

Laing远端型肌病肌肉病理缺乏特异性，主要表现为肌纤维比例不均衡，Ⅰ型肌纤维萎缩，可见少量肌纤维坏死[1]。本例患者肌肉病理提示Ⅱ型肌纤维优势，Ⅰ型和Ⅱb型肌纤维均可见萎缩。这种肌纤维分化异常是先天性肌病常见的非特异性表现，可能与编码肌节或网织肌浆微蛋白的基因突变有关[6]。