可能的类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症1例☆

侯晓灿 唐舒锦 谭双全 曾进胜李娟 甘楚 盛文利 范玉华

类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎症伴脑桥血管周围强化症 （chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS）是一类可治疗、脑干受累为主的临床及影像学综合征。其主要特点如下：颅脑MRI呈脑桥和小脑为中心的点状增强，组织活检示血管周围CD3+T细胞为主的淋巴细胞浸润，对皮质类固醇治疗敏感[1]。类似的中枢神经系统炎症性疾病的分类及机制不明，CLIPPERS是否可作为独立疾病尚无定论，因缺乏诊断标志物，很可能存在更多未报告的CLIPPERS病例。本文报告1例可能的CLIPPERS病例，以期提高对CLIPPERS的认识。

1 临床资料

患者，男，66岁，因“反复头部不自主抖动 2年，头晕半年”于2020年6月4日入院。入院2年前无明显诱因出现头部不自主抖动，未予治疗。半年前出现头晕，呈持续性昏沉感，上午明显，活动后加重，休息后缓解。伴天旋地转、视物重影、走路漂浮感，时有恶心、呕吐；后伴耳鸣，夜间休息时明显。后于1月8日、3月27日再发2次头晕，性质同前，伴恶心、呕吐、行走不稳、饮水呛咳，分别至我院及外院就诊，均诊为“脑梗死”，予抗血小板、降脂治疗后头晕可稍改善。5月初头部不自主抖动频率及幅度较前加重，口服“扑米酮“未见改善。5月27日再次至外院就诊，诊为“肌张力障碍震颤、脑梗死恢复期”，予多巴丝肼片、抗血小板、降脂治疗后无明显改善，伴视物重影、言语含糊、饮水呛咳、行走不稳，为进一步就诊来我院。既往史：发现血糖偏高1年 （具体不详），未服用降糖药物；40余年前曾患“肺结核”，已愈。婚姻史、个人史、家族史无特殊。

神经系统查体：计算力差，左面部（鼻翼左侧）可疑痛觉过敏，右侧鼻唇沟浅，有饮水呛咳，咽反射存在。步基稍宽，右侧肢体轻瘫，双侧轮替试验笨拙，指鼻和跟膝胫试验欠稳准，闭目难立征阳性，头部可见不自主运动；双侧痛触觉对称存在；双侧腱反射对称，下肢稍活跃，病理征未引出。

入院5个月前查颅脑MRI示左桥臂T1低信号及T2高信号（图1A～D）。2个月余前查颅脑 MRI示左小脑、中脑及脑桥异常信号；PET-CT示左侧桥脑和小脑低代谢；脑脊液葡萄糖（4.92 mmol/L）和蛋白质（701 mg/L）轻度升高。入院10 d前脑脊液压力为75 mm H2O，脑脊液示：白细胞数 4×106/L，蛋白质 634 mg/L，葡萄糖 4.7 mmol/L以及氯化物119 mmol/L。血清抗Sulfatide抗体阳性，血清、脑脊液中自身免疫性脑炎抗体及中枢神经系统脱髓鞘抗体呈阴性。

入院后查促甲状腺激素 0.420 μIU/mL，游离 T33.800 pmol/L，甲状腺球蛋白1.23 ng/mL，余血液、自身免疫和副肿瘤综合症相关筛查均未见异常。颅脑MRI示桥脑、双侧桥臂和小脑半球处边界不清的片状异常信号影（图1E～H），呈T1低信号、T2高信号，呈胡椒粉样或条状强化（图1M～N）。根据以上特征性表现，考虑CLIPPERS为最可能的诊断。予静脉注射甲泼尼龙 3 d（500 mg/d），逐渐减少至口服泼尼松龙 （每3 d减半，口服250 mg/d—120 mg/d—60 mg/d），患者行走不稳，指鼻、跟膝胫试验等症状体征得到改善。此外，加用阿替洛尔、氟哌啶醇和苯海索辅助对症治疗，头部不自主运动及走路不稳较前稍好转，于2020年6月20日出院。

出院后泼尼松每周减1片，25 d后复查颅脑MRI示：小脑半球、桥臂和中脑多发病变，范围及强化程度改善（图1I～L、O～P）。出院1个月，右下肢乏力加重，并逐渐累及左下肢。出院2个月，言语含糊加重伴双下肢麻木、饮水呛咳，无吞咽困难。泼尼松减至20 mg/d时再次返院治疗，入院后继续以上激素治疗。后由于头部不自主运动，住院期间未完成MRI检查，患者要求出院，出院时步态不稳和共济失调均有所改善。出院后定期复查颅脑MRI并维持激素治疗，该患者的临床症状（步态不稳和头部不自主运动）及影像学病灶均得到进一步改善。

图 1 患者的颅脑 MRI表现 T1序列（A、C、E、G、I、K），T2序列（B、D、F、H、J、L）,增强序列（M～P）。A～D 代表患者 1 个月时的病变特征，左侧桥臂的T1低信号和T2高信号；E～H代表6个月时的病变特征，表现为桥脑、双侧桥臂和小脑半球片状异常信号影,边界不清；I～L代表7个月时的病变特点,其范围较前缩小。M、N显示6个月时病变呈胡椒粉样点状或条纹状强化，而O、P显示治疗后病灶强化信号的减弱。

2 讨论

CLIPPERS是一种较罕见的中枢神经系统疾病，国内外已有170余例报告。发病年龄在3～86岁，多呈复发-缓解病程。TOBIN等[2]提出：① 临床症状，a.亚急性起病的脑桥和小脑功能障碍，伴或不伴其他中枢神经系统受累；b.中枢神经系统症状对类固醇激素的治疗反应良好；c.无周围神经系统损害；d.无其他疾病可以更好地解释。② 影像学特点，a.均匀的小结节强化（直径＜3 mm），无环状/圆环状或团块状增强；b.皮质类固醇激素治疗后强化可得到明显改善；c.T2异常信号范围不会明显超出病变增强范围；d.若累及脊髓，影像学检查也如上述。③ 病理学特征，a.周围浸润占主导地位，灰白质均可受累；b.T淋巴细胞浸润为主（CD4+＞CD8+）,可见少量巨噬细胞；c.无脱髓鞘；d.无其他病理解释。满足以上3点即可诊断CLIPPERS，满足①和②诊断可能的CLIPPERS。本例患者具有头晕、复视、步态不稳、构音障碍、饮水呛咳、恶心和呕吐等典型的临床表现，影像学示脑干、小脑病变范围的逐渐扩大以及“胡椒粉样”增强表现。类固醇激素治疗后，步态不稳和共济失调得到改善，颅脑MRI中病变范围和增强均有减弱。出于尊重患者意愿，未行脑组织活检。综上，符合可能的CLIPPERS诊断标准。

对该疾病的治疗初期多使用类固醇激素。通常，甲泼尼龙1 g/d或500 mg/d静脉注射3～5 d，后逐渐减为口服泼尼松龙，减量方式取决于患者病情。此外，有时也可添加免疫抑制/修饰治疗包括甲氨蝶呤、丙种球蛋白等。多数情况下，脉冲治疗一段时间后临床和影像学异常均可控制。但复发亦多见，多在低剂量类固醇治疗期间出现，与某些脱髓鞘疾病如视神经脊髓炎谱系疾病相似。

CLIPPERS可合并淋巴瘤、乳腺癌、前列腺癌、恶性神经鞘瘤、HBV感染等，其中淋巴瘤的发生率较高[2-7]，因此对于该疾病是否为某些疾病的前兆或并发症尚不明确。例如，ZHANG等[8]研究提出“腱反射亢进、脑脊液蛋白升高及治疗后2个月至1年内复发”提示潜在淋巴瘤的可能；大剂量类固醇激素维持治疗期间的复发也可预示淋巴瘤的发生；伴淋巴瘤的CLIPPERS患者预后较不伴淋巴瘤者差。NAGANO等[9]发现1例初诊为原发性中枢神经系统淋巴瘤 （primary central nervous system lymphoma,PCNSL）的患者，经治疗4年后，复查颅脑MRI发现了类固醇激素治疗对“胡椒粉样”点状强化病变短暂有效，然而活检提示为复发的PCNSL，而非CLLIPPERS。可见，长期随访及尽可能完善活检对于CLIPPERS的鉴别至关重要。