心房颤动合并肿瘤患者的抗凝治疗∗

上官文锋 刘彤

心房颤动(AF)是临床上最常见的持续性心律失常,可导致脑卒中和心力衰竭,增加死亡风险。研究发现肿瘤患者AF发病率升高,患者卒中风险增高,应用抗凝药物后出血风险增加,目前对于AF合并肿瘤患者抗凝治疗方案缺乏大型随机对照研究结果,没有高质量循证医学证据的支持,无权威指南的推荐。笔者就近年来AF 合并肿瘤患者抗凝治疗进展进行综述,为AF合并肿瘤患者临床上制定抗凝治疗策略提供参考。

1 AF与肿瘤的关系

肿瘤患者AF发病率明显升高,研究发现,肿瘤患者AF发病率为3.6%,远高于正常人群的1.6%[1]。肿瘤患者外科术后AF风险明显增高,特别是肺癌患者,肺癌外科术后AF的发病率可高达19.6%,而肺部良性肿瘤外科手术后仅3.1%患者发生AF[2]。最近研究发现,新发AF患者的肿瘤发病率明显升高,一项纳入9项研究670 733名患者的荟萃研究分析发现,肿瘤患者确诊3个月内AF 发病率明显升高,但是3个月后AF 发病率仅轻度升高[3]。女性健康研究和丹麦注册研究也同样发现AF 诊断后肿瘤的风险明显升高[4－5]。新发AF患者3 个月内肿瘤风险明显升高可能与患者心悸症状频繁就诊,CT、MRI等相关影像学检查增加了肿瘤检出率有关。

AF患者肿瘤风险增高的机制目前尚不明确,两种疾病都存在吸烟、肥胖、酗酒等共同危险因素,可相互促进;肿瘤患者C反应蛋白水平明显升高,炎症因子增高可促进AF的发生[6];许多肿瘤患者存在自主神经失调,交感神经过度激活也可诱发AF[7];抗肿瘤药物心脏毒性,也会诱发AF 发生,化疗药物明显增加AF风险,顺铂、美法仑和环磷酰胺增加15%至30%AF发生风险[8],单克隆抗体(例如曲妥珠单抗)和靶向抗肿瘤药物(如依鲁替尼)由于其脱靶作用而与AF发生率增加相关[9－10]。

2 AF合并肿瘤患者的血栓栓塞风险

AF明显增加卒中风险,合并肿瘤的AF 患者缺血性卒中风险进一步升高[11],增加2 倍[12]。肿瘤患者术后发生AF是预测患者长期死亡率增加的独立危险因素,AF 进一步增加肿瘤患者缺血性卒中和死亡风险[13－14]。我们目前主要应用CHA2DS2-VASc评分评估非瓣膜AF 患者卒中风险,但对于AF 合并肿瘤的患者,上述评分系统没有充分考虑到肿瘤分期、肿瘤类型及采用的治疗方案,并不能准确判定AF 合并肿瘤的患者卒中风险[15]。Patell等[16]发现,AF合并肿瘤的患者中,CHA2DS2评分较CHA2DS2-VASc 评分有更高的缺血性卒中预测价值,Hu等[12]一项研究发现,AF合并肿瘤患者应用CHA2DS2评分并不能准确评估新发AF患者(肿瘤确诊后新发AF)卒中风险,但对于既往存在AF病史的患者仍然适用,CHA2DS2评分4～6 分的病人,血栓栓塞风险高达27%,评分2～3分血栓栓塞风险为15.8%,评分0～1分血栓栓塞风险为6.7%。丹麦一项研究入选了122 053例AF患者,随访2年,发现10%的AF患者存在肿瘤,合并肿瘤患者的卒中、外周栓塞风险明显升高,CHA2DS2-VASc评分1分的肿瘤患者,其栓塞风险是非肿瘤患者的4倍,出血风险增加2 倍[17]。目前的血栓栓塞评分系统很难准确评估AF合并肿瘤患者的卒中风险,需要将肿瘤纳入AF 卒中风险评分系统,或开发新型评分系统,以准确判断合并肿瘤AF患者的卒中风险。

3 AF合并肿瘤患者抗凝治疗

有效抗凝治疗可显著降低AF患者的卒中风险,但是对于AF合并肿瘤的患者,抗凝治疗带来的出血风险的增加也不容忽视,某些肿瘤如颅内肿瘤、消化系统肿瘤出血风险高,化疗药物引起肝肾功能损害、血小板减少,手术、放射性损伤等多种因素都会增加抗凝治疗出血的风险[7]。因为缺乏高质量的循证医学证据,目前权威医学指南均未对AF合并肿瘤患者采用哪种抗凝治疗方案做出推荐,多数临床医生参照未合并肿瘤的AF患者的抗凝治疗方案,其安全性和有效性亟待进一步评估。

华法林是临床上常用的口服抗凝药物,可有效降低AF患者卒中风险,但华法林在AF合并肿瘤患者抗凝治疗上存在很大局限性。华法林受很多药物、食物相互作用的影响,肿瘤患者应用药物种类多,特别是需行化疗的患者,需定期化疗,华法林和化疗药物间的相互作用,以及化疗产生的严重恶心呕吐纳差等不良反应,严重影响了华法林疗效,频繁监测INR 使得病人依从性下降,限制了华法林在合并肿瘤AF患者抗凝治疗中的应用[18]。

新型口服抗凝药物(new oral anticoagulants,NOAC)有起效快、半衰期短、药效明确、药物间相互作用少等优点,目前临床上应用的NOAC有Xa因子抑制剂利伐沙班、艾多沙班、阿哌沙班,及II因子抑制剂达比加群。NOAC 对比华法林疗效的四项大型随机对照研究,也入选了部分AF合并肿瘤的病人,我们从这些数据中也能初步评价NOAC 的疗效和安全性。

达比加群是第一个基于RE-LY 研究结果上市的NOAC,遗憾的是,RELY 研究没有对合并肿瘤AF患者进行亚组分析,该试验也没有公布合并肿瘤患者的百分比,并且近期有恶性肿瘤或放射治疗病史的患者被排除在这项研究之外,因此很难通过RELY 研究来评价达比加群在非瓣性AF肿瘤患者中的效用[19]。

ARISTOTLE研究[20]对比了阿哌沙班和华法林,入选人群中有1 236名患者存在既往肿瘤病史,占总入选病人数的6.8%,其中157名患者合并进展性肿瘤或在过去1年中接受抗肿瘤药物。进展性肿瘤的种类主要是实体肿瘤,包括前列腺 癌(42%)、乳腺癌(11%)、结肠癌(8%)、和膀胱肿瘤(9%);合并胃癌、肺癌、白血病、淋巴瘤的患者不到研究人群的3%。研究结果显示既往肿瘤病史并不增加AF患者卒中风险,却明显增加临床相关出血风险;既往肿瘤病史和活动性肿瘤患者在卒中、出血方面无明显差异;对于AF 合并活动性肿瘤患者,阿哌沙班较华法林明显降低卒中、体循环栓塞、心肌梗死、死亡风险,出血风险也明显下降;这种优势在活动性肿瘤患者较无肿瘤病史的患者更为明显,而既往有肿瘤病史的病人这种优势不明显,对于AF合并活动性肿瘤患者,阿哌沙班抗凝治疗可能是一个合适的选择。

ROCKET-AF研究[21]对比利伐沙班和华法林的疗效,入组人群中有4.5%的病人有肿瘤病史,多为常见的实体肿瘤,如前列腺癌(28.6%)、结肠直肠癌(16.1%)、乳腺癌(14.7%)和泌尿系统肿瘤,其中仅有50名肿瘤患者(占总人群的0.4%)正在接受抗肿瘤治疗,多数为激素治疗。AF 合并肿瘤的患者应用利伐沙班或华法林抗凝治疗,两组患者在卒中、体循环栓塞和临床相关出血风险方面无显著差异。与未合并肿瘤的患者相比,合并肿瘤AF 患者卒中、体循环栓塞风险没有明显升高,但是主要或非主要临床相关出血风险却明显升高。ROCKET-AF亚组分析显示AF 合并肿瘤患者抗凝治疗利伐沙班疗效不劣于华法林,但是需要指出的是ROCKET-AF研究入选的肿瘤患者多为栓塞风险低、出血风险低的患者,很少正在接受放化疗,并且预期寿命低于2年的患者也被排除,因此,ROCKET-AF结果很难扩展到所有合并肿瘤AF患者的抗凝治疗。

ENGAGE-AF 研究[22]评价了艾多沙班的疗效和安全性,此研究排除了活动性肿瘤或者5年内接受过抗肿瘤治疗的患者,但是研究中有1 153例(5.5%)新发或复发的肿瘤患者,包括胃肠道肿瘤(20.6%)、前列腺癌(13.6%)和肺癌(11.1%)。与不合并肿瘤的AF患者相比,AF合并肿瘤患者的死亡和大出血风险增高,而卒中和体循环栓塞的风险没有差异。与不合并肿瘤的AF 患者相比,AF 合并肿瘤患者的死亡和大出血风险增高,而卒中和体循环栓塞的风险没有明显差异。实体肿瘤与其他恶性肿瘤(血液系统或皮肤肿瘤)相比,卒中和体循环栓塞风险更高,但出血风险并未增加。与华法林相比,艾多沙班60 mg,1次/日明显降低AF 合并肿瘤组患者复合缺血风险终点(缺血性卒中、体循环栓塞、心肌梗死)达46%,艾多沙班30 mg,1次/日组在有效性和安全性方面与华法林相当。

需要注意的是,这些上述4项大型RCT 研究直接排除了肿瘤患者(RELY 和ENGAGE 研究)或间接排除了癌症患者(ROCKET AF和ARISTOLE 研究),并且大多数除外了预期生存期少于1或2年的患者,因此这些结果是否可以外推到所有肿瘤患者尚不清楚。但是,对有肿瘤病史或入组后新发肿瘤的AF 患者进行的这些亚组分析,为合并肿瘤AF患者使用NOAC提供了一些启示。

一项荟萃分析,总结了4种NOAC 的有效性和安全性,发现阿哌沙班组卒中、全身栓塞风险最低,其次是利伐沙班、达比加群、艾多沙班和华法林。安全性方面,阿哌沙班大出血风险最低,其次是达比加群、艾多沙班、利伐沙班和华法林。这项荟萃分析发现,阿哌沙班比其他NOAC 和华法林更安全、更有效[23]。一项研究评估了阿哌沙班对接受化疗的晚期癌症患者卒中、系统性栓塞的预防作用[24],表明与安慰剂相比,阿哌沙班耐受性良好,不增加大出血的风险。以上研究显示阿哌沙班用于合并肿瘤AF 患者抗凝治疗的有效性和安全性,但是还需要进一步的研究证实。

一项观察性回顾性研究,入选了16 096 名接受口服药物抗凝治疗的AF合并肿瘤患者,这组人群中乳腺癌的患病率最高(19.3%),其次是肺癌(12.4%)、泌尿生殖系统肿瘤(29.3%)和胃肠道肿瘤(12.7%),目前接受的抗肿瘤治疗方案包括化疗(22.0%)、激素疗法(12.7%)和放射治疗(11.4%);应用华法林(62.3%)抗凝治疗的比例最高,其余依次是利伐沙班(17.4%)、达比加群(13.6%)、阿哌沙班(6.7%)。平均12个月的随访观察发现:与华法林相比,利伐沙班组缺血性卒中和大出血风险降低,静脉血栓栓塞风险明显下降;达比加群组卒中和大出血风险与华法林类似,但出血风险和静脉血栓栓塞风险明显下降;阿哌沙班组大出血风险明显下降,缺血性卒中和其他出血风险与华法林组类似;NOAC 和华法林相比,缺血性卒中发生率没有明显差异,所有NOAC与华法林相比,静脉血栓栓塞发生率下降了50%～85%,而阿哌沙班的静脉血栓栓塞发生率最低[25]。另一项荟萃分析发现,对于伴有静脉血栓栓塞或AF的活动性肿瘤患者,预防和治疗血栓性疾病时,相对于华法林,NOAC在疗效与安全性方面更具优势[26]。另一项Meta研究也发现,对于AF合并肿瘤的患者,NOAC在预防血栓栓塞和脑出血安全性方面不劣于华法林,对于卒中高危风险患者,应优先选择NOAC[27]。以上研究肯定了NOAC在AF合并肿瘤的患者中应用的安全性和有效性,但尚需大型随机对照研究进一步证实。

4 AF合并肿瘤患者抗凝治疗的安全性

AF合并肿瘤的患者抗凝治疗带来的出血风险相对较高,这与肿瘤本身的特性及化疗带来的出血风险增高有关,某些肿瘤患者本身出血风险很高,膀胱和肾恶性肿瘤患者临床常表现为血尿,消化道肿瘤如结肠癌患者常合并消化道出血,这些患者抗凝治疗后出血风险更高[28]。而颅内肿瘤患者发生脑出血的风险也很高,特别是恶性黑色素瘤、肾细胞癌、甲状腺癌或绒毛膜癌发生脑转移时[29],脑转移性肿瘤患者应用抗凝药物时需注意评价出血风险[30]。

目前的AF指南推荐在普通人群中使用HASBLED评分评估出血风险,然而对于肿瘤患者HASBLED 评分没有将肿瘤纳入评分标准,可能无法准确判定AF合并肿瘤患者抗凝治疗出血风险,目前有研究发现HEMORR2HAGES评分(将恶性肿瘤作为评分指标之一)可以更准确地预测肿瘤患者的出血风险,但结果尚需在今后临床试验中进一步评估[31]。

约1/3肿瘤患者会接受化疗[32],这会对抗凝药物的安全性和有效性带来进一步的挑战,许多化疗药物会增加动脉血栓和静脉血栓形成的风险,增加出血的相关风险,尤其是那些出血血小板减少症的患者[33]。越来越多地使用的靶向抗肿瘤药物如酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体靶向血管内皮生长因子可导致血小板功能障碍、抑制血管生成增加出血风险[34－35]。此外,NOAC可能会与抗肿瘤药物发生相互作用增加出血卒中风险,一些作为p-糖蛋白抑制剂或诱导剂的抗肿瘤药物可能会影响NOAC的抗凝作用。阿哌沙班和利伐沙班部分经肝酶CYP3A4 代谢,联合应用经CYP3A4代谢的抗肿瘤药物时可能会增强抗凝作用,因此AF合并肿瘤患者在使用抗凝药物降低卒中风险时,需要注意药物间相互作用。上述这些危险因素使得恶性肿瘤患者抗凝治疗出血风险增加2～6倍[36]。需要指出的是AF合并肿瘤患者卒中风险和出血风险是动态变化的,化疗后出现血小板减少、肝肾功能异常、栓塞并发症等多种病情演变,这就需要动态评估患者出血和卒中的风险。

5 目前抗凝治疗推荐

对于AF合并肿瘤的患者,制定抗凝治疗方案前,首先应评估患者卒中风险,目前应用的CHA2DS2-VASc评分有时并不能准确评估合并肿瘤AF 患者的卒中风险,需注意有高栓塞风险的肿瘤类型(如胰腺癌、卵巢癌、肺癌、原发性肝癌)或治疗(如顺铂、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子)患者的卒中风险;其次应用HASBLED 评估患者出血风险,对于高出血风险肿瘤(如颅内肿瘤,伴凝血异常的恶性血液肿瘤,肿瘤治疗引起的血小板减少症,严重转移性肝癌)需高度重视出血风险。对于合并非高出血风险肿瘤类型的患者如CHA2DS2-VASc≥1,HASBLED＜3 建议应用抗凝治疗;对于CHA2DS2-VASc＝0,HASBLED≥3的患者不应用抗凝药物,但对于合并有高栓塞风险肿瘤类型或治疗的患者需综合评估制定抗凝方案;对于合并高出血风险肿瘤类型的病人不应用抗凝药物[7]。

2019年国际血栓与止血协会(ISTH)对正在接受化疗的恶性AF 合并肿瘤患者抗凝治疗方案作出推荐[37]:建议充分考虑患者卒中、出血的风险和患者的意愿,在与患者共同决策后,采用个体化的抗凝方案。对于在开始化疗前已经接受抗凝治疗的AF 患者,除非有临床相关的药物-药物相互作用,建议继续采用原来的抗凝治疗方案;对于化疗药物中存在与华法林发生相互作用的患者,如果与NOAC 没有药物间相互作用建议改用NOAC,或密切监测华法林抗凝效果,维持国际正常化比率在2～3之间;对于正在接受化疗因为恶心呕吐不能耐受口服药的癌症患者,建议临时使用低分子肝素肠外抗凝治疗,尽早恢复口服抗凝治疗方案。化疗期间新发AF的肿瘤患者,除原发胃肠道肿瘤或十二指肠溃疡、胃炎、食管炎、结肠炎等活动性胃肠道黏膜损伤疾病,没有药物间相互作用时,建议首选NOAC 抗凝治疗,而不是华法林或低分子肝素抗凝治疗。对于正在接受化疗的合并恶性肿瘤的AF患者,临床上可以参考ISTH 的抗凝治疗方案。

AF合并肿瘤患者制定抗凝治疗策略时需要综合考虑肿瘤的类型、抗肿瘤治疗方案,反复评价卒中和出血的风险,依据病情制定个体化的抗凝治疗策略,有效降低卒中风险同时尽可能减少对肿瘤治疗影响,期待未来更多高质量循证医学证据,进一步优化AF合并肿瘤患者的抗凝治疗方案。