肠道菌群与慢性疼痛的研究进展

乐悦，王汉兵，吕永，王龙

(1.武汉大学人民医院麻醉科，武汉430060； 2.佛山市第一人民医院麻醉科，广东 佛山528000)

疼痛是由实际存在或潜在的组织损伤所引起的不舒服知觉和心理感觉。疼痛是一种主观体验，不仅涉及伤害感受，还涉及情感认知等因素。先天对疼痛不敏感的患者通常遭受严重的组织损伤，长期经历慢性疼痛的患者身体衰弱且生活质量大大降低。慢性疼痛在全球范围内的发病率为12%～30%[1]。目前慢性疼痛发生发展的分子和细胞学机制尚未完全明确，且临床对于慢性疼痛的治疗大多只能通过药物缓解而不能达到根治的目的，目前尚缺乏安全有效的治疗方法。慢性疼痛有多种类型，包括外周神经系统和中枢神经系统损伤引起的神经病理性疼痛、内脏病变或功能紊乱引起的内脏痛、外周组织损伤或炎症引起的炎性痛，以及包含纤维肌痛在内的一系列病理生理未明的疼痛。传统意义上认为，肠-脑轴通过整合免疫、神经和激素信号，参与肠道和大脑之间的双向联系[2]。近年来研究发现，肠道菌群、肠-脑轴与多种类型的慢性疼痛存在密切联系，且肠道菌群还会影响阿片类药物的耐受性[3]。干预调节肠道菌群可能成为临床上治疗慢性疼痛的新途径。现就肠道菌群与各种慢性疼痛关系的研究进展予以综述。

1 肠道菌群概述

人体肠道内大约有1014个微生物，其包含的基因总数大约是人体基因组的100倍[4]。肠道菌群携带着人体的“第二基因”，因此它被视为人体的又一“隐藏的器官”。肠道菌群可以通过肠道与中枢系统产生复杂的通讯联系，这三者之间的关系也被称为微生物肠-脑轴[5]。一方面，肠道菌群可通过肠-脑轴影响大脑的发育和功能；另一方面，大脑也可以通过肠-脑轴改变肠道菌群的结构组成。肠道菌群与宿主之间的动态平衡对于维持宿主健康有重要作用，如对能量的调节、保持肠道屏障完整性从而保护免受病原体侵害、促进大脑发育、维持免疫系统功能等[6]。同样，肠道菌群与宿主之间的失衡会导致多种疾病，如代谢性疾病、心脑血管疾病和神经系统疾病[7]。虽然传统意义上认为神经系统疾病是大脑等高级神经中枢紊乱所导致的疾病，但近年来越来越多的学者提出可能是由于外周(如肠道菌群)的改变而导致中枢神经系统疾病。有研究表明，肠道菌群参与许多神经系统疾病的调节，如阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤、抑郁和慢性疼痛[8-10]。近年来，肠道微生物群在疼痛调节中的新作用引起广泛关注。

2 肠道菌群与慢性疼痛的联系

2.1肠道菌群与内脏痛 内脏痛是指内脏器官的疼痛，如由肠易激综合征、炎性肠病、功能性腹痛综合征等引起。肠道菌群已被证实与包括肠易激惹综合征在内的一系列胃肠道疾病相关，其不仅具有维持胃肠道局部神经和免疫系统的作用，还可影响胃肠道的内脏敏感性和对疼痛刺激信号的反应性。有研究表明，无菌小鼠出生时表现出内脏超敏性，并伴有脊髓Toll样受体表达和细胞因子升高，且在常规肠道微生物群定植后减轻，说明肠道共生菌群对保持结肠感觉神经元兴奋性的平衡有一定调节作用[11]。同样发现在无菌小鼠的大脑中，扣带回皮质的体积减小，而中脑导水管周围灰质体积增大，表明肠道菌群可能参与疼痛处理相关的大脑区域的发育[11]。另一项研究发现，运用抗生素治疗可以减轻小鼠腹腔内注射乙酸或结肠内注射辣椒素所引起的内脏疼痛超敏反应，表明通过诱导胃肠道微生物群可以缓解内脏痛[12]。对年幼小鼠给予抗生素以扰乱肠道菌群可增加其在成年后内脏疼痛超敏反应，同时还伴有内脏局部免疫反应[13]。一项粪菌移植研究表明，将便秘为主要症状患者的粪便菌群移植到大鼠体内可引起大鼠内脏超敏反应[14]。

宿主-肠道菌群之间的相互作用调节胃肠道神经系统和免疫系统，进一步影响其功能，具体表现为胃肠道敏感性和收缩性的变化。对肠道菌群进行合理的调控可能是调节患者胃肠道内脏痛的有效途径。临床上可通过饮食干预策略来调节肠易激惹综合征患者的疼痛症状。另外抗生素利福昔明也可减轻肠易激综合征患者的疼痛[15]，嗜酸乳杆菌NCFM可减轻成人功能性腹痛综合征的疼痛症状[16]，鼠李糖乳杆菌GG株治疗可减轻儿童功能性胃肠道疾病引起的腹痛[17]。另外，粪菌移植对肠易激综合征、炎性肠病患者也有一定的疗效[18]。以上证据均表明，某些胃肠道疾病相关的内脏疼痛超敏反应与肠道菌群紊乱存在一定联系，且在恢复肠道菌群稳态后可相对缓解胃肠道疾病引起的内脏痛。

2.2肠道菌群与神经病理性疼痛 神经病理性疼痛是由于疾病或物理化学性损伤导致躯体感觉神经系统损伤而产生的疼痛。神经病理性疼痛与个体的感觉异常(痛觉过敏)、异常疼痛(自发性疼痛)有关。有研究发现，予以抗生素预处理的小鼠粪便中细菌量减少了75%，该组小鼠背根神经节中巨噬细胞和细胞因子白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α的浸润度低于对照组小鼠，并且脂多糖可以消除由于去除肠道菌群而产生保护作用，同时发现预处理的小鼠经奥沙利铂诱导产生的机械痛觉过敏减少，随后进一步证实，奥沙利铂诱导的机械痛觉过敏在去除肠道菌群后有所缓解[19]。另有研究发现，小鼠经伊立替康化疗后空肠、回肠和结肠的肠黏膜结构受损，肠黏膜通透性增加[20]。细菌通过移位释放脂多糖，并引起持续性疼痛导致星形胶质细胞和小胶质细胞活化，而在Toll样受体4基因敲除的小鼠中并未出现明显改变，同样服用高浓度制剂益生菌DSF可以缓解经紫杉醇诱导产生的神经病理性疼痛[21]。

肠道菌群不仅与神经病理性疼痛存在直接联系，还能通过诱发其他疾病而产生神经病理性疼痛的并发症。糖尿病引起的远端对称多发性神经病是糖尿病最常见的并发症之一，约占糖尿病性神经病的75%。研究发现，肠道菌群介导的自身免疫反应不仅可导致1型糖尿病，也对1型糖尿病的进展及并发症的发生发展有重要作用[22-23]。另外，肠道菌群紊乱导致的肠道炎症反应所产生的肠道营养不良与2型糖尿病存在一定的联系[24]。化疗引起的周围神经病变是在癌症化疗期间由某些化疗药物的不良反应所产生的感觉、运动及自主神经系统的功能障碍。超过30%的化疗引起的周围神经病变患者存在周围神经性疼痛，并由此导致大部分患者无法继续接受足疗程、足剂量的化疗。有研究显示，肠道菌群不仅在化疗反应抑制肿瘤生长的过程中发挥重要作用，还能促进化疗引起的周围神经病变的发生发展[25-26]。

上述证据均表明，肠道菌群在神经损伤或其他疾病引起的神经病理性疼痛以及疼痛合并症的中枢和外周敏化中起关键作用，同时临床上可利用益生菌作为佐剂来缓解相关神经病理性疼痛。

2.3肠道菌群与炎性痛 炎性痛是包括关节炎在内的由炎症反应引起的疼痛，表现为疼痛阈值的降低和疼痛反应的增加。浸润免疫细胞和归巢细胞释放缓激肽、前列腺素、肿瘤坏死因子-α、P物质、白细胞介素-1β、CXC趋化因子配体1、嘌呤等促炎因子，激活或敏化外周伤害性感受器，引起外周疼痛超敏反应。随后激活胞内下游信号转导通路(如环磷酸腺苷、蛋白激酶A、蛋白激酶C和促分裂原活化的蛋白激酶)，导致初级感觉神经元中某些受体和离子通道磷酸化，致使神经元过度兴奋，外周敏化，使正常时不能引起疼痛的低强度刺激也能导致疼痛。

骨关节炎是一种退行性关节病变，疼痛是主要的临床症状，在疾病发生发展中局部或全身性炎症普遍存在。给小鼠注射尿酸钠晶体会引起关节炎、痛觉过敏以及白细胞介素-1β和CXC趋化因子配体1的表达增加，而无菌小鼠和经抗生素治疗的小鼠在注射尿酸钠晶体后白细胞介素-1β和CXC趋化因子配体1的表达显著降低[27]。另有研究发现，与正常小鼠相比，无菌小鼠因角叉菜胶、脂多糖、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和CXC趋化因子配体1引起的炎性痛程度相对减轻，无菌小鼠疼痛超敏性降低与刺激后白细胞介素-10的表达增加有关，并可被抗白细胞介素-10中和抗体逆转[28]。有临床研究发现，胃肠道微生物群中的链球菌属与骨关节炎疼痛相关[29]。上述研究表明，肠道菌群与炎症反应密切相关，且肠道菌群紊乱可导致炎症状态下炎症介质的释放增加，从而进一步促进炎性痛的进展。

2.4肠道菌群与纤维肌痛 纤维肌痛是一种复杂且病理生理还未明确的疾病，临床上尚未发现特异性分子生物标志物或生理生化指标的改变，其疾病特征是慢性广泛的肌肉骨骼疼痛。尽管纤维肌痛的发病机制复杂，症状涉及多个器官组织，但已有研究表明中枢神经系统参与其发病机制[30]。有一些研究试图寻找某些可以解释纤维肌痛的分子标志物，目前已经发现与疼痛调节相关的神经递质分解代谢的多态性会增加纤维肌痛的发病率[31]，如5-羟色胺转运蛋白基因[32]和儿茶酚-O-甲基转移酶基因[33]均具有这种多态性。近年来有研究表明，与健康人群相比，纤维肌痛患者肠道微生物组组成细菌多样性降低，并且神经递质代谢之间也存在差异[34-35]。目前肠道微生物组导致的神经递质外周水平变化通过影响大脑功能来调控纤维肌痛病的发病机制尚未明确，可能成为未来的研究热点。

3 慢性疼痛的治疗进展

3.1益生菌和益生元治疗 益生菌是指食用后对宿主有正面效益的可食入性微生物。益生菌在一定程度上可以影响并改变肠道菌群，且有改善消化、增强免疫力和降低某些疾病患病风险的作用。有越来越多的实验研究探究益生菌调控肠道菌群与疼痛的关系。动物实验研究发现，运用鼠李糖乳杆菌GG株治疗可减轻新生大鼠的慢性内脏痛，并且改变一些可能与疼痛调节有关的关键脑神经递质和生物胺[36]。在临床试验中，罗伊乳杆菌DSM17938可以显著减轻儿童功能性腹痛的症状[37]。益生菌还可以通过调控炎症反应来影响细胞因子的产生，包括促炎因子和抗炎因子[38-39]，因此益生菌还可能对炎性痛产生积极作用[40]。由于益生菌在免疫系统中具有调节作用，可用来减轻类风湿关节炎患者的疼痛[41]。益生元是天然食物中不易被消化的多糖成分，但可被消化系统中的益生菌利用。益生元能促进益生菌的生长，一定程度上对疾病的预防和治疗有促进作用[42]。益生元和低聚半乳糖混合物可以减轻成人胃肠道疾病引起的腹痛[43]。

益生菌和益生元可通过改变肠道菌群的种类和数量来调节机体的神经、免疫系统，调控炎症反应等，从而缓解各种慢性疼痛。因此，可根据不同患者的病理生理、临床症状及肠道菌株制订个体化的治疗方案，以缓解慢性疼痛。

3.2粪菌移植 粪菌移植是通过转载健康人的粪便细菌和抗菌物质至患者肠道从而达到缓解疼痛的目的。目前在临床上粪菌移植已用于多种疾病的治疗，包括艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎、自身免疫疾病、神经系统疾病、代谢疾病等[44-46]。有研究显示，纤维肌痛患者经正常治疗效果不显著，而经过粪菌移植治疗后患者完全康复[47]。粪菌移植通过纠正患者紊乱的肠道菌群，将其肠道菌群恢复至健康状态，同时增加有益菌的数量构成，通过肠道菌群的动态平衡来调节机体各项生理反应，进而达到缓解疼痛的目的。因此，临床上结合粪菌移植和益生菌治疗来缓解慢性疼痛将成为可能。

4 小 结

现有研究表明，肠道菌群参与内脏痛、神经病理性疼痛、炎性痛、纤维肌痛等慢性疼痛的发生发展。尽管慢性疼痛与肠道菌群、微生物肠-脑轴之间的联系被日益发掘，但仍存在诸多问题，如有关肠道菌群紊乱与慢性疼痛发生的前后关系，肠道菌群在慢性疼痛的发展中的特异性标志物，肠道菌群在不同类型的慢性疼痛(内脏痛、神经病理性疼痛、炎性痛、纤维肌痛)中的作用机制，各种类型的慢性疼痛通过调控肠道菌群的治疗效果等。明确肠道菌群调节慢性疼痛的作用机制，对未来临床上通过益生菌、益生元和粪便移植等方法调控肠道菌群来缓解慢性疼痛具有重要意义。