宫颈锥切术后不良妊娠结局与相关因素的研究进展

杨帆，代荫梅

(首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院妇瘤科，北京 100026)

宫颈癌是目前最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤的第7位，宫颈癌导致的死亡人数占女性恶性肿瘤死亡人数的7.5%[1-2]。近年来随着经济的发展和人们生活方式的改变，宫颈癌的发病率在女性常见癌症中显著升高，从1989—1993年的2.3/10万上升至2004—2008年的10.1/10万[3]，而中国每年新确诊宫颈癌13.5万例[4]。宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是现阶段公认的与宫颈癌发生密切相关的宫颈病变，根据组织学可将CIN分为CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ三个级别，其中60%的CINⅠ级患者可以转归或消退，CINⅡ和Ⅲ级具有发展至宫颈癌的潜能，被认为是癌前病变[5]，通常需要对此类患者进行治疗。目前我国主要采用宫颈冷刀锥切术(cold knife conization，CKC)和宫颈环形电切术(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)治疗CIN，手术方式不同，术后并发症也不同。目前普遍认为，与CKC相比，LEEP范围更小，术后并发症更少，但其切除组织有限，术后复发率和切缘未净率高[6]。随着患病年龄的逐年下降和生育政策的开放，越来越多的患者要求医师在治疗CIN的同时，尽可能保留正常的生育功能。明确宫颈锥切术后不良结局及影响因素、避免锥切术后不良妊娠结局的发生是近年来研究的热点。现就宫颈锥切术后不良妊娠结局与相关因素的研究进展予以综述。

1 宫颈锥切术后不良妊娠结局

1.1流产 多项研究表明，宫颈锥切术与自然流产率升高有关[7-10]。1979年，Weber和Obel[7]报道，宫颈锥切术后自然流产率明显高于同年龄段未行宫颈锥切术的对照组。Ciavattini等[8]研究发现，LEEP治疗后自然流产率显著升高。另外，Kyrgiou等[9]的Meta分析显示，妊娠中期是宫颈锥切术后最易发生自然流产的时期，宫颈锥切术后妊娠中期流产率显著高于无锥切术史者[1.5%(226/15 108)比0.4%(8 501/2 164 006)]，研究认为宫颈锥切术后宫颈结构受损导致维持妊娠的能力下降，随着孕周的增加，妊娠对于宫颈的压力逐渐增大，从而导致流产高发。Conner等[10]认为，宫颈锥切术后自然流产率升高与宫颈结构改变有关，但有学者认为与宫颈锥切术后炎症过程以及随后的愈合和重建有关[11]。

随着研究的深入，有一些学者认为宫颈锥切术尤其是LEEP后，妊娠自然流产率并未明显升高[12-13]。Anwar等[12]对有LEEP史孕妇的妊娠结局进行研究发现，同一女性LEEP前后妊娠流产率比较差异无统计学意义，认为LEEP并不会增加自然流产率。该研究针对同一女性手术前后的流产率，可以排除不同个体因素导致的差异，但未排除既往孕产史对妊娠结局的影响，且入组数量较少，可信度不高，需扩大样本量进一步研究。目前国内外学者普遍认为宫颈锥切术史是自然流产的危险因素，尤其会增加妊娠中期的自然流产风险，但其确切机制尚不清楚，有待进一步研究。

1.2早产 目前临床普遍认为，有宫颈锥切术史的孕妇是妊娠早产的高危人群。Bjørge等[14]提出，宫颈锥切术与术后妊娠早产显著相关，尤其与CKC的相关性最强。Zhuang等[11]的Meta分析发现，除CKC外，LEEP也与术后妊娠早产显著相关。以上两项研究均证实了宫颈锥切术与术后早产高发的相关性。van de Vijver等[15]研究发现，有宫颈锥切术史孕妇的早产风险是无锥切术史孕妇的7倍，该研究提出的早产相对风险在目前所涉及的研究中最高，虽然入组病例数较少，存在信息与选择偏差的可能，但也提示应提高对宫颈锥切术后早产的重视。不同孕周发生早产的结局不同，WHO将早产分为超早早产(20～27+6周)、极早早产(28～31+6周)、轻微早产(32～33+6周)和晚期早产(34～36+6周)，通常超早早产和极早早产的预后最差[16]。Kyrgiou等[17]曾报道宫颈锥切术后极早早产率显著升高。

关于宫颈锥切术后引发早产高发的机制，有研究认为是宫颈锥切术手术过程中切除了一部分感染人乳头瘤病毒的宫颈组织，可能损害了宿主的表面机制，改变了微环境，从而影响阴道微生物或宫颈自然抗菌素的产生，从而导致早产高发[18]。也有研究认为可能是部分孕妇存在与CIN和早产相关的免疫因素、变异因素或其他因素，导致易受人乳头瘤病毒的持续感染，而孕期更易感染人乳头瘤病毒，从而导致早产发生[19-23]。了解这些因素有助于采取相应的预防策略规避早产风险，将来可利用阴道微生态、微生物群调节以及益生菌和益生元建立健康的阴道环境，从而减少术后不良妊娠结局的发生。

1.3未足月胎膜早破 未足月胎膜早破通常是指孕周未到37周而发生胎膜破裂，是产科发生率较高的并发症之一，可引起羊水过少、胎盘早剥、脐带脱垂、胎儿窘迫、早产、新生儿呼吸窘迫综合征等不良妊娠结局[24]。梁胜男等[25]认为，宫颈锥切术后宫颈的完整性受到影响，宫颈机械屏障作用减弱、宫腔逆行感染机会增加，导致妊娠后早产、未足月胎膜早破等并发症的发生风险升高。多项研究表明，宫颈锥切术后未足月胎膜早破发生率明显升高[26-28]。Zhuang等[11]的Meta分析显示，CKC和LEEP均与术后未足月胎膜早破显著相关。Brie等[29]的研究指出，CKC后未足月胎膜早破的发生率明显高于未行CKC的孕妇。由此可见，宫颈锥切术史是未足月胎膜早破的高危因素，术后妊娠需多加注意。

1.4低出生体重儿及围生儿死亡 低出生体重儿是指新生儿出生体重不足2 500 g，与正常新生儿相比，低体重出生儿的视觉反应能力较低，反射不活跃，情绪也欠稳定，还可能存在智力、体能或行为等方面的不足。低出生体重儿、围生儿死亡等产科严重不良妊娠结局对产妇身心影响较大。宫颈锥切术后早产和未足月胎膜早破的发生率升高，低出生体重儿、围生期死亡的发生率也升高[11,15,30]。Zhuang等[11]研究发现，LEEP和CKC均与低出生体重有关，以CKC最为显著。van de Vijver等[15]更详细地分析了宫颈锥切术后孕妇分娩的新生儿胎龄、头围及出生体重均显著小于未行宫颈锥切术的孕妇，有宫颈锥切术史的孕妇早产率显著高于无宫颈锥切术史的孕妇，考虑新生儿头围、出生体重的差异与早产率的升高有一定关系。van Velthoven等[30]的研究表明，在早产率未明显升高的情况下，有锥切术史的产妇分娩的新生儿出生体重也明显降低。提示早产与未足月胎膜早破并不是新生儿低出生体重的全部因素，其他原因目前尚不明确，考虑人乳头瘤病毒可通过胎盘、羊水感染胎儿，造成不良妊娠结局，从而影响婴儿健康[31]。虽然以上研究均未报道围生儿死亡与宫颈锥切术的关系，但在临床实践中仍需警惕，若有不可避免的早产发生，需儿科医师协助，减少围生儿死亡的发生。

2 宫颈锥切术后导致不良妊娠结局的相关因素

2.1术后间隔时间 宫颈锥切术后宫颈组织的完整性被破坏，宫颈组织维持妊娠的能力降低，同时宫颈组织作为屏障保护子宫的能力也有所下降，导致孕早期上行性感染，从而对妊娠产生不良影响。宫颈机能通常需要一定的时间修复才能接近术前状态。Paraskevaidis等[32]认为宫颈组织修复至少需要6～12个月。Himes和Simhan[33]研究发现，CKC后2.5个月妊娠孕期早产率显著高于CKC后10.5个月妊娠。以上研究均表明宫颈锥切术后间隔时间对术后妊娠结局有一定的影响，但均未提及需严格避孕的具体时间。

关于术后需严格避孕的时间，张勤维[27]认为，宫颈锥切术后建议患者严格避孕至少3个月，术后避孕至少12个月方可明显减少妊娠不良结局的发生。虽然该研究入组病例数不多，但研究结果可信度较高，多项研究也支持这一说法[8，10，34]。一项多中心回顾性队列研究发现，有LEEP史、间隔时间<12个月妊娠的女性流产率明显高于间隔时间≥12个月的女性，有LEEP史的流产孕妇术后平均时间间隔明显短于有LEEP史但未发生流产的孕妇，认为LEEP后间隔12个月后再妊娠可明显降低流产率[8]。李淼[34]的研究认为术后妊娠间隔时间是宫颈锥切术后早产的高危因素，术后间隔>12个月妊娠可以降低早产的发生风险。Conner等[10]的研究认为，LEEP后间隔时间<12个月妊娠的孕妇流产风险是间隔时间≥12个月妊娠孕妇的5倍以上。以上研究均认为宫颈锥切术后需严格避孕12个月以上才能显著减少不良妊娠结局的发生。

综上，宫颈锥切术后间隔时间过短与术后不良妊娠结局的高发有一定关系，为减少宫颈锥切术后不良妊娠结局的发生，术后患者需严格避孕一段时间，在宫颈锥切术前需向患者交代好术后避孕事项，积极指导患者的术后避孕。对于适宜的受孕时机，根据现有证据建议术后至少避孕12个月。

2.2锥体大小与锥切范围 越来越多的年轻患者在行宫颈锥切术时仍有生育需求，所以临床医师应尽量在不影响宫颈功能的前提下，实现对病灶的完全切除。一方面，手术切除范围过小不能保证病灶完全切除，有术后残留、复发的风险；另一方面手术范围过大可能会影响术后宫颈功能，从而影响术后妊娠结局，可能会导致术后流产率和早产率高。Acharya等[35]的研究认为，使用大环LEEP的患者术后妊娠的早产风险是小环LEEP的4倍，低出生体重风险是小环LEEP的14倍，妊娠并发症发生率也相对较高。Khalid等[36]认为，宫颈切除组织体积超过6 cm3或切除组织深度>12 mm的早产风险相对于较小的锥切范围及深度提高了3倍。以上两项研究均提示，宫颈锥切范围过大时术后不良妊娠结局的发生率明显升高，其中术后早产最为显著。

对于宫颈切除的范围，不同学者有不同观点。有学者认为，宫颈锥切深度>10 mm早产风险会显著升高[30，37]。van Velthoven等[30]认为，虽然锥体的大小和体积与妊娠时间无相关性，但锥切深度与妊娠时间显著相关，与未经LEEP治疗的孕妇相比，锥切深度>10 mm可显著增加早产和重度早产的发生风险。但有学者认为锥切深度>10 mm过于保守，即使切除深度更深，也可以保证产科安全。Berretta等[38]研究认为，当锥切深度>1.5 cm时早产风险增加。Sadler等[39]研究认为，锥切深度切除≥17 mm时未足月胎膜早破的发生率显著升高，而早产风险并未升高。以上两项研究均为Meta分析，未排除其他相关信息及样本选择上的偏差，参考需谨慎。目前国内关于锥体大小影响术后妊娠结局的报道较少，张勤维[27]研究显示，锥体高度>2.5 cm时，早产、胎膜早破、低出生体重儿、孕中期流产等不良妊娠结局的发生率升高，但该研究入组病例少，需扩大样本量进一步证实。综上，宫颈锥切手术切除的深度>10 mm，术后早产风险也随之升高。因此，建议临床医师在为有生育需求的育龄期妇女进行宫颈锥切手术时，需根据术前的宫颈细胞学结果和宫颈活检病理结果谨慎选择手术范围，术前充分交代术后相关产科风险，在保证切除全部病变组织的前提下，尽可能缩小切除范围，切除更少的宫颈组织，尤其是对于宫颈组织切除深度的控制尤为重要，需尽量控制在10 mm以内，以减少术后不良妊娠结局的发生。

近年来，临床医师也逐渐认识到由锥切手术引起的产科风险，手术技术越来越娴熟，切除的宫颈组织有变小的趋势，由锥切引起的不良妊娠结局的发生率也逐渐降低。van Velthoven等[30]对同一家医院的研究发现，1999—2014年切除的宫颈锥体各维度均显著下降:深度、前后径、横径以及体积每年分别下降0.3 mm、0.3 mm、0.4 mm和132 mm3，早产风险也显著下降。宫颈锥切手术的主要目的是切除宫颈病变组织，不能为了降低早产风险而盲目减少锥切范围，保证肿瘤完全切除尤为重要。Anderson和Hartley[40]提出，锥切深度至少8 mm。

综上所述，宫颈锥切手术的切除深度对术后妊娠结局的影响较大，临床医师对有生育需求的育龄期妇女进行宫颈锥切手术时应严格把握手术范围，在保证肿瘤安全的前提下，尽可能缩小切除范围，减少术后不良妊娠结局的发生。

2.3宫颈锥切次数 首次行宫颈锥切术时，若术后病理结果提示为切缘阳性、病理结果较活组织检查升级、随访发现病变复发或术后持续细胞学异常时，需再次行宫颈锥切术[41]。行宫颈锥切次数越多，切除的宫颈组织越多，且锥切次数的增加也说明人乳头瘤病毒感染风险升高，所以一些学者认为锥切次数与术后不良妊娠结局有关。Noehr等[42]研究表明，与分娩前无LEEP史的孕妇相比，有≥2次LEEP史的孕妇(其中11.4%为早产)术后早产风险增加了约4倍；与分娩前有1次LEEP史的孕妇相比，早产风险也增加了1倍。目前国内外对多次锥切病例的报道均较少，因此仍需进一步研究。对育龄期女性行二次宫颈锥切手术时需谨慎，要严格按照手术适应证选择二次手术人群，术前交代患者相关产科风险。

3 宫颈锥切术后妊娠期管理

宫颈锥切术可能影响术后宫颈的功能，导致宫颈机能不全。妊娠中期行经阴道超声，若检查示宫颈短，则宫颈锥切术后妊娠早产风险增加[43]。Jin等[44]的Meta分析提示，与无LEEP史的妇女相比，LEEP后孕妇妊娠中期宫颈长度<3.0 cm的人数显著增加，早产风险也明显增高。因此，对于有宫颈锥切术史的女性，建议在妊娠期间通过超声定期规律测量宫颈长度和宫颈内口宽度，以评估宫颈功能[45]。

宫颈环扎术是目前临床上常用的预防宫颈性早产的方法之一，但其有效性尚未明确。Miyakoshi等[46]将有宫颈锥切术史的孕妇分为行预防性宫颈环扎术组和未行环扎术组，结果显示两组孕妇早产发生率和未足月胎膜早破发生率相当。但有学者认为，手术和环扎线对宫颈的刺激可能会诱发早产[47-48]。Cho等[47]的研究发现，在有锥切术史的妇女中，与未接受宫颈环扎术的妇女相比，接受过宫颈环扎术的妇女早产的风险显著增加。以上研究入组病例数均较少，参考需谨慎，且未除外其他可能影响早产的因素，如锥切范围、间隔时间、宫颈长度等。另外，法国国家妇产科医师协会的指南也表明，对仅具有锥切术史或仅用于预防早产不建议使用宫颈环扎术，建议对既往有至少3次晚期流产或早产分娩史的单胎孕妇，或孕24周前宫颈长度<25 mm的孕妇使用[49]。目前暂不推荐用于仅有宫颈锥切术史一项早产或流产危险因素的孕妇使用宫颈环扎术。

宫颈锥切术后宫颈组织的瘢痕会影响宫颈的弹性，导致分娩时宫口扩张受阻、产程延长，进而导致宫颈性难产，宫颈因素剖宫产率升高。Aleman等[50]、周秀春[51]的研究发现，宫颈锥切术后孕妇剖宫产率显著升高，但并未明确导致剖宫产率升高的原因，不能除外因产妇心理因素而导致的剖宫产率升高。有学者认为，宫颈锥切术后宫颈新生瘢痕组织质脆、新生血管丰富，易引起宫颈裂伤出血[52]。Maina等[53]提出宫颈锥切术后妊娠难产风险显著增加。李血迷[54]的研究发现，宫颈锥切术后产妇第一产程潜伏期延长、活跃期延长的发生率和宫颈裂伤的发生率均高于无锥切术史的产妇。以上两项研究未除外其他导致难产的因素，不能直接证明是由于宫颈锥切术导致宫颈性难产的发生，参考时需谨慎。近年来也有研究认为，宫颈锥切术并不会导致宫颈性难产以及分娩过程中剖宫产和宫颈裂伤的发生[28，55-56]。综上，宫颈锥切术史并不能成为剖宫产的指征，有宫颈病变手术史的孕妇分娩时应多加注意产程，以预防宫颈性难产及宫颈裂伤的发生。

4 小 结

临床上对于需要进行宫颈锥切术并有生育需求的患者应充分告知术后产科并发症的风险，包括术后会增加自然流产、早产、未足月胎膜早破等不良妊娠结局的风险，术后间隔时间过短、手术切除范围过大、多次手术均与术后不良妊娠结局的发生相关，建议临床医师在手术过程中严格把握手术切除范围，术后严密监测、定期随访，指导避孕，选择合适的受孕时机。妊娠期规律监测宫颈长度、评估功能，宫颈环扎术暂不推荐用于预防早产，其有效性有待进一步研究。锥切术后有宫颈性难产、宫颈裂伤的可能，分娩时应给予足够重视，但不需行预防性剖宫产手术。宫颈锥切术是治疗宫颈肿瘤的一种手段，随着宫颈肿瘤发生率的升高，宫颈锥切术应用的也逐渐增多，严重影响患者的生活质量，尤其对于有妊娠需求的年轻女性。因此未来需要深入研究，掌握术后并发症、避免影响因素，以期改善患者生活质量，提高妊娠率。